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Questions and Answers
¿Cuál de los siguientes factores no se considera un factor condicionante en la etiología de la desmielinización?
¿Qué sucede durante la remisión en enfermedades desmielinizantes?
¿Qué técnicas se utilizan en el diagnóstico de enfermedades desmielinizantes?
¿Cuál es el tratamiento principal para pacientes con recaída-remisión?
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¿Qué células atacan la mielina en el síndrome de Guillain-Barré?
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¿Cuál es una de las sintomatologías asociadas a la desmielinización?
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¿Qué función cumple la calcineurina en la vía de señalización de NGF?
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¿Qué ocurre cuando hay una alta secreción de pro-neurotrofas en una situación de daño neuronal?
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¿Cuál es la consecuencia principal de la unión de NGF a TrkA?
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¿Qué se observa en el análisis del líquido cefalorraquídeo en enfermedades desmielinizantes?
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¿Qué ocurre cuando se añade NGF en la región media de una microplaca?
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¿Qué medicamento se utiliza para limitar la inflamación en el tratamiento de enfermedades desmielinizantes?
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¿Qué mecanismo se utiliza para el transporte retrógrado del complejo NGF-receptor?
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¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre el receptor p75 es correcta?
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¿Qué papel desempeña la PLC-gamma en la señalización de NGF?
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¿Qué se genera como resultado de la activación del receptor TrkA tras la unión con NGF?
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¿Cuál es la función principal de la isoforma NRG1 tipo III en relación con las células de Schwann?
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¿Por qué la regeneración axonal es más fácil en el sistema nervioso periférico (SNP) que en el sistema nervioso central (SNC)?
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¿Qué característica de las células de Schwann les permite evitar la inflamación tras una lesión?
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¿Cuál de las siguientes proteínas es la proteína básica de mielina en los sistemas nervioso central y periférico?
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¿Cómo se refuerzan las conexiones sinápticas en el desarrollo neuronal?
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¿Cuál es una consecuencia directa de una mutación que causa depleción del gen que codifica por MBP?
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¿Qué función desempeña la microglía en el sistema nervioso?
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¿Qué característica impide el empaquetamiento excesivo de vainas de mielina?
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¿Qué ocurre durante la neurogénesis?
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¿Cuál es un ejemplo de señales extrínsecas en el desarrollo neuronal?
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En el desarrollo del SNC del C. elegans, ¿cuántas neuronas y células gliales se forman típicamente?
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Durante la gliógenesis, ¿qué tipo de genes se reprimen?
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¿Cuál de las siguientes afirmaciones sobre los oligodendrocitos en el SNC es correcta?
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¿Cuál es el papel de las señales intrínsecas en el desarrollo del sistema nervioso?
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En la sinaptogénesis, los axones llegan a la célula diana mediante qué tipo de factores?
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La modulación de las conexiones neuronales se realiza a través de qué proceso?
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¿Cuál es la función principal de las neuroliguinas en la maduración de las sinapsis?
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¿Qué tipo de sinapsis codifica el gen NLGN 2?
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¿Qué ocurre en ratones KO para neuroliguinas 1, 2, 3?
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¿Qué sucede con las sinapsis durante el desarrollo en comparación con la adultez?
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¿Qué efecto tiene la ruta de señalización mediada por neuroexinas en ratones KO?
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¿Cómo se observa el comportamiento de ratones con características autistas en el test del rotador?
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¿Qué características se presentan en las mutaciones de neuroliguinas y neuroexinas relacionadas con el autismo?
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¿Cómo interactúan las neuroliguinas con las neuroexinas?
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Study Notes
Señalización de NGF
- La célula diana libera neurotrofinas y pro-neurotrofinas, activando los receptores p75 y TrkA.
- La vía de TrkA inhibe la vía de p75 a través de la proteína AKT, que inhibe a las proteínas Bad y Junk.
- En caso de daño neuronal, se incrementa la secreción de pro-neurotrofinas, potenciando la vía de p75 frente a la de TrkA.
Señalización Anterógrada
- Se utilizaron microplacas compartimentalizadas para determinar la ubicación de los receptores de NGF.
- Si se aplica NGF en la región distal, se produce crecimiento axonal y dendrítico mediante el transporte retrógrado del complejo NGF-receptor en una vesícula.
- Si se aplica NGF en la región media, no hay crecimiento axonal, ya que los receptores están en los terminales sinápticos, pero sí supervivencia.
Señalización Retrógrada
- La unión del NGF a TrkA desencadena la auto-fosforilación y la internalización del complejo NGF-receptor en vesículas recubiertas de clatrina.
- El endosoma, transportado por dineínas, llega al compartimiento somato-dendrítico, donde el NGF produce sus efectos.
- La tirosina 785 fosforilada (Tyr785-P) interactúa con PLC-gamma, que hidroliza inositol-3P y produce la salida de Ca al citosol.
- El Ca activa la calcineurina (fosfatasa), que desfosforila la dinamina, reclutando otras proteínas a la vesícula que contiene el complejo internalizado.
- La vesícula llega al soma, se activa la transcripción génica.
NGF y diferenciación de células de Schwann
- La isoforma NRG1 tipo III interactúa con el receptor del factor de crecimiento epidérmico (ErbB2/ErbB3).
- Esta interacción activa una cascada de señales que diferencia las células de Schwann.
- En axones de diámetro menor a 1 µm, la concentración de la isoforma NRG1 tipo III es menor, lo que limita la interacción con los receptores y la diferenciación de las células de Schwann que rodean estos axones.
Capacidad de regeneración de lesiones
- La regeneración axonal es más fácil en el SNP que en el SNC.
- Las células de Schwann en el SNP son más resistentes al daño, se dividen con mayor frecuencia y fagocitan la mielina dañada, evitando la inflamación y la presencia de factores inhibitorios del crecimiento.
- Las células de Schwann secretan factores tróficos como BDNF y GDNF.
- Los oligodendrocitos en el SNC tienen una capacidad mitótica limitada, son muy vulnerables, no fagocitan la mielina, lo que genera inflamación y requiere factores inhibitorios del crecimiento axonal.
Composición de la mielina
- La mielina está compuesta por 70-85% de lípidos (colesterol, glicerolípidos, etc.) y 15-30% de proteínas.
- La proteína básica de mielina (MBP) se encuentra en el SNC y SNP, se une a los fosfolípidos cargados negativamente para evitar el empaquetamiento excesivo de las vainas de mielina.
- La proteína P2 está presente en el SNP, tiene una función similar a la MBP.
- La proteína P0 es una proteína integral de membrana del SNP con dominios intracelular y extracelular, ambos cargados positivamente, que evitan la compactación de la mielina.
- La proteína proteolipídica (PLP) se encuentra en el SNC, es una proteína integral de membrana con dominios transmembrana y extracelular que también previene la compactación excesiva de la mielina.
- Las mutaciones en estas proteínas pueden provocar alteraciones en la mielinización.
- La deleción de 5 de los 6 exones del gen que codifica para la MBP produce una mielinización deficiente (10%), como en el ratón “shiverer,” que vive solo 100 días.
Microglía
- La microglía constituye el sistema inmune del cerebro (10% del SN).
- La microglía responde a la lesión desmielinizando los axones durante el ataque y re-mielinizándolos durante la remisión.
- La esclerosis múltiple puede presentar un curso de recaídas y remisiones, seguido de una acumulación progresiva de discapacidad sin ataques o una pérdida de capacidades sin ataques.
Fisiopatología, sintomalogía y etiología de la esclerosis múltiple
- La fisiopatología de la esclerosis múltiple implica la infiltración de linfocitos T y macrófagos que atraviesan la barrera hematoencefálica (BBB) y atacan la mielina. Esto libera citoquinas proinflamatorias que activan la microglía, lo que a su vez produce degeneración axonal.
- Los síntomas incluyen fatiga, debilidad muscular, descoordinación de movimientos, disartria (problemas de habla) y disfagia.
- La etiología específica se desconoce, pero se asocian a factores ambientales, como el clima cálido, y genéticos, como la raza blanca caucásica.
Diagnóstico de la esclerosis múltiple
- Examen neurológico
- Resonancia magnética nuclear (RMN): muestra placas de desmielinización en el encéfalo.
- Estudio de la conducción nerviosa: detecta una disminución en la velocidad de conducción del impulso nervioso al colocar electrodos en los pies y detectar la transmisión del impulso en el cerebro.
- Análisis del líquido cefalorraquídeo: observa la infiltración de anticuerpos, macrófagos y linfocitos.
Tratamiento de la esclerosis múltiple
- Para los pacientes con recaídas y remisiones: IFN-beta
- Para limitar la inflamación: natalizumab (anticuerpo monoclonal que bloquea la entrada de linfocitos T en el SNC)
- Para evitar la extravasación de linfocitos T: glatiramer
Síndrome de Guillain-Barré
- Enfermedad autoinmune que afecta al SNP, provocando inflamación y desmielinización.
- Es causada por la presencia de anticuerpos contra los gangliósidos de mielina.
- La forma más común es la AIDP, que afecta el 90% de los casos.
Fisiopatología del Síndrome de Guillain-Barré
- Los linfocitos T y los anticuerpos IgG se infiltran en el SNP y se dirigen contra los gangliósidos de mielina, como el GM1, cerca del nódulo de Ranvier.
Neurogénesis y gliogénesis
- Las neuronas se desarrollan antes que las células gliales.
- La neurogénesis implica la represión de los genes glicogénicos.
- La gliogénesis implica la represión de los genes neurogénicos.
Desarrollo del SN
- Migración y diferenciación celular: las neuronas migran desde los nichos neurogénicos hacia su ubicación final, donde comienzan a diferenciarse.
- Diferenciación completa: las neuronas extienden sus axones y dendritas y establecen conexiones sinápticas con otras neuronas.
- Sinaptogénesis: los axones son guiados por factores quimioatrayentes y quimiorepelentes hasta la célula diana para formar sinapsis específicas.
- Modificación de conexiones: los circuitos con mayor actividad sináptica se fortalecen y se eliminan los que tienen conexiones menos funcionales.
Factores que controlan el desarrollo del SN
- Factores genéticos: activación de genes que producen la diferenciación de linajes celulares.
- Factores epigenéticos: conjunto de factores externos que modifican el genoma y regulan la expresión génica.
Señales intrínsecas y extrínsecas en el desarrollo del SN
- Señales intrínsecas: provienen de la propia célula, producen un patrón invariable de divisiones celulares y dan lugar a linajes celulares específicos.
- Señales extrínsecas: provienen de interacciones con otras células, afectan el patrón de división celular y el linaje celular al que dan lugar las células pluripotenciales.
Complejo pre-sináptico y proteínas involucradas
- CASK interactúa con Velis y Mint, formando un trímero que conecta con la neuroexina y abre los canales de Ca tipo N en las densidades presinápticas.
- Las neuroliguinas tienen 4 genes (NLGN 1, 2, 3 y 4) que codifican para diferentes tipos de sinapsis (excitatorias, inhibitorias y glicinergicas).
- Las neuroliguinas interactúan con las neuroexinas a través de sus dominios PDZ.
- El complejo de neuroliguinas y neuroexinas recluta al trímero CASK-Velis-Mint en las densidades presinápticas.
Complejo post-sináptico y proteínas involucradas
- El complejo de neuroliguinas-neuroexinas activa el dominio CASK en el C-terminal.
- El dominio PDZ de las neuroexinas permite la interacción con la proteína PSD95, que se une a GKAP y Shank. Este trímero forma el entramado de la densidad postsináptica.
- Los ratones KO para neuroliguinas 1, 2 y 3 mueren después de pocas semanas, pero el número de sinapsis es similar al de los ratones WT, por lo que las neuroliguinas no son esenciales para la formación de sinapsis, sino para su maduración.
Importancia de las neuroexinas en la formación de sinapsis
- Los ratones KO para neuroexinas-alfa muestran alteraciones presinápticas y postsinápticas.
- Los ratones KO para neuroexinas-beta muestran alteraciones postsinápticas.
- La ruta de señalización mediada por las neuroexinas es importante para la formación de densidades postsinápticas.
Autismo y neuroliguinas/neuroexinas
- Las mutaciones en las neuroliguinas y neuroexinas están relacionadas con enfermedades del espectro autista.
- Estas enfermedades son hereditarias y afectan más a los hombres.
- Los síntomas incluyen comportamientos repetitivos, déficits de interacción social, epilepsia y retraso mental.
- Los síntomas se desarrollan a los 2-3 años, cuando las sinapsis ya han madurado.
- Los ratones con estas mutaciones muestran comportamientos repetitivos, como en el test del rotador.
- Se observa un exceso de contactos sinápticos en niños con autismo en comparación con adultos.
Dinámica de las sinapsis durante el desarrollo
- Las sinapsis son estructuras dinámicas.
- Se forman sinapsis transitorias durante el desarrollo, que desaparecen con el tiempo.
- En los niños, hay mayor cantidad de contactos sinápticos que en los adultos.
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Description
Este cuestionario explora la señalización del factor neurotrófico derivado de la célula (NGF) y su interacción con los receptores p75 y TrkA. Se analizarán las vías anterógradas y retrógradas, así como los efectos de las neurotrofinas en el crecimiento axonal y la supervivencia celular. A medida que profundices en estos temas, comprenderás la importancia de las neurotrofinas en la salud neuronal.
