Schizophrénie et Piratage de 23andMe

Chapitre 6 : Médecine génomique personnalisée

• Introduction à la bioinformatique (SSV3U15, L2 SV AMU)
• Enseignant : Jacques van Helden
• Affiliation : Aix-Marseille Université
• Adresse orcid : orcid.org/0000-0002-8799-8584

Plan du cours

• Maladies génétiques
• Du gène au génome humain aux génomes individuels
• Découverte des gènes d'intérêt pour la santé
• Vers une médecine prédictive
• Utilité clinique
• Enjeux économiques, éthiques et juridiques

Projet 1000 génomes

• Durée : 2008-2015
• Techniques utilisées : séquençage génomique + génotypage par biopuces
• Nombre d'individus à la fin du projet : 2500
• Objectif : échantillonnage visant à couvrir tous les continents
• Nombre de variations détectées : 88 millions de SNPs, 3,6 millions de délétions/insertions courtes, 60 000 variants structurels
• Variations inter-individuelles moyennes
• Différences moyennes entre 2 individus pris au hasard : ~3 millions
• Différences moyennes entre un individu et le génome moyen : ~4 millions
• Répartition géographique des variations
• Variants majoritairement trouvés sur tous les continents (pour plusieurs groupes, certains variants sont spécifiques à un continent ou à une population)
• Nombre de variants par individu en Afrique plus élevé qu'ailleurs

Genome Aggregation Database (gnomAD)

• Nombre total de variants SNVs : 786 500 648
• Nombre total de variants InDels : 122 583 462
• Nombre de variants par type (synonymes, faux-sens, non-sens, décalage de cadre,... )
• Nombre d'individus
• Nombre de variants structurels : 1 199 117

Maladies monogéniques

• Mutations dans les gènes entraînant des changements dans la structure des protéines, provoquant des maladies graves (anémie falciforme, emphysème pulmonaire, chorée de Huntington, mucoviscidose,...).
• Exemple : Hémoglobine (anémie falciforme), Alpha-1-antitrypsine (emphysème), Huntingtine (maladie de Huntington).

Mutations de l'hémoglobine

• L'hémoglobine transporte l'oxygène dans le sang
• Plus de 500 formes mutantes
• Une substitution d'acide aminé spécifique (acide glutamique en valine au 6e résidu de l'hémoglobine bêta) provoque l'anémie falciforme (drépanocytose).
• Changement de la structure de la protéine: polymérisation, fibres et modification de la forme des globules rouges.

Prédisposition au cancer du sein

• Gène BRCA1 lié au cancer du sein précoce
• Fonction de la protéine : réparation dommages à l'ADN et régulation de la transcription
• Forte association entre certaines mutations et le cancer du sein

Détection de prédisposition aux maladies

• Caractériser son génome pour prédire sa prédisposition à une maladie.
• Exemple Alpha-1-antitrypsine (AAT) : une mutation peut provoquer l'emphysème pulmonaire.
• Les mutations peuvent être présentes dès l'embryon, mais la maladie peut ou non se développer.

Maladies complexes (polygéniques, multifactorielles)

• Maladie causée par plusieurs variants génétiques et des interactions avec des facteurs environnementaux.
• Exemples : maladies cardiovasculaires, diabète, certaines maladies psychiatriques
• Héritabilité : difficile à établir car plusieurs facteurs jouent un rôle, mais les facteurs génétiques ont un impact modeste.

Etudes d'association à l'échelle génomique (GWAS)

• GWAS : stratégie pour identifier les régions génomiques associées à des maladies en comparant les fréquences de génotypes dans des groupes de patients et de contrôles sains.
• Méthode statistique à type "cas-contrôle" : comparaison des fréquences des génotypes dans les deux groupes.
• Attention: corrélation $\neq$ causalité.
• Les associations peuvent être fortuites en cas de stratification.

Etudes d'associations à l'échelle du génome complet

• Etude réalisée sur 17 000 personnes pour 7 maladies
• SNPs associés significativement aux maladies détectes.

Génétique et capacité cognitive

• Etudes sur des centaines d'individus pour comprendre le lien entre gènes et capacité cognitive (facteur 'g').
• Résultats d'association ne passent pas les seuils de significativité.

Méta-analyses

• Agrégation des données pour plusieurs maladies psychiatriques (schizophrénie, troubles bipolaires...).
• Identification de régions génomiques associées à plusieurs maladies.
• Cette méthode augmente la significativité par rapport à des études indépendantes.

Une étude à très large échelle pour la schizophrénie

• Etude sur 36 989 cas de schizophrénie et 113 075 contrôles sains
• 108 régions génomiques associées à la schizophrénie identifiées (avec une étude de 2014).
• Différents gènes liés à des voies de signalisation et transcriptionnels ont été identifié avec significativité.

Pouvoir prédictif et utilité clinique de la génomique personnelle

• Possibilité de prédire les risques de maladie
• Estimation de la validité clinique (sensibilité, spécificité, PPV, NPV) est complexe
• Interprétation des résultats et la prise de décisions thérapeutiques.
• Utile pour maladies monogéniques, mais moins pour les maladies complexes dû à l'environnement.

Scores polygéniques de risques

• Calcul d'un score basé sur les SNPs associés à une maladie pour une meilleure prédiction du risque.
• Amélioration de la valeur prédictive de manière marginale.
• Prise en compte d'autres facteurs comme l'âge, le sexe, l'environnement..

Restrictions à la validité clinique

• La validité des tests dépend de la qualité des données et de la qualité du test lui-même, et de l'interprétation par le patient et son médecin.
• Importance des facteurs causaux, de la prévalence, de la pénétrance.

Actionnabilité médicale

• Comment agir sur les risques associés aux génotypes
• Prévention, traitements médicamenteux, thérapie génique.

Thérapie génique

• Correction d'un problème génétique par insertion de copie fonctionnelle dans les cellules.
• Exemple : enfants-bulles (déficit immunitaire), utilisation de virus comme vecteurs.
• Technologie CRISPR-Cas9 pour modification du gène "in situ", mais difficultés à cibler les cellules différenciées.

Thérapie génique sur les lignées germinales

• Modification du génome des cellules germinales.
• Débat éthique sur la modification génétique des gamètes.

Enjeux économiques

• Projets publics et privés de séquençage
• Brevets sur les séquences génomiques : brevetage des gènes (comme BRCA1 et BRCA2) conflit entre recherche médicale publique et profit privé
• Les projets publics ont changé de stratégies par suite des enjeux économiques.

Les brevets sur les gènes BRCA1 et BRCA2

• Myriad (entreprise) dépose un brevet (en 1998) sur l'utilisation des gènes BRCA1 et BRCA2 comme marqueurs de risque de cancer du sein et de l'ovaire.
• Le brevet est contesté et annulé en 2010 en raison d'une absence d'inventivité.
• Contrôle de brevetage et la protection des données.

Le service direct au "consommateur"

• Sociétés comme 23andMe proposant des profils génomiques au public.
• Prédiction de risques de maladies et tests généalogiques.

Génomique personnalisée et médecine

• Estimation du risque de maladie
• Traitement personnalisé
• Enjeux déontologiques et juridiques
• Protection des données personnelles

Prévention

• Utilisation de la connaissance du génome pour prévenir les maladies.

Choix d'un traitement individualisé

• Prise en compte du génome pour adapter les traitements médicaux aux individus.
• Adaptation de la dose ou choix du médicament en fonction du profil génétique.

Le soutien à la recherche

• Partenariats entre 23andMe et diverses organisations pour financer et accélérer la recherche sur les maladies.
• Participation du public à la recherche médicale.

Piratage des données de 23andMe

• Piratage de données de 2023, accès à des informations génétiques, de liens de parenté de plusieurs millions de clients.

Protection des données à caractère personnel

• Méthodes pour protéger les données génomiques, incluant la pseudonymisation et l'anonymisation.

Les profils génomiques sont intrinsèquement identifiants

• Les données génomiques sont intrinsèquement identifiants, même après dégradation.
• Liens avec des données familiales
• Liens avec des origines.

U.S. Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA)

• Loi aux États-unis protégeant les patients contre la discrimination basée sur leurs informations génétiques.
• Restriction de l'accès aux données
• Contrôle de l’accès aux données

Qui lira notre avenir dans nos gènes ?

• Enjeux médicaux, sociaux et économiques.

Enjeux sociétaux de la génomique personnelle

• Applications cliniques (études d'association à l'échelle génomique)
• Tests de parenté
• Applications privées (assurances, employeurs).

Points de discussion

• Les Avantages et les risques du séquençage du génome humain.
• Protection des données
• Partage des données
• Consentement éclairé
• Eugénisme
• Utilisation à des fins non-médicales

Compléments d'information (pas vus au cours)

• Informations supplémentaires.

Maladies dominantes

• Mode de transmission génétique
• Relation entre génotype et phénotype

Une maladie liée à un changement de conformation protéique

• Exemple de maladie liée à un changement de conformation protéique (maladie de Creutzfeldt-Jakob).

Exemples de loci associés à des maladies, détectés par des études à échelle génomique

Ce quiz aborde les implications d'un incident majeur lié à 23andMe en octobre 2023, notamment les informations compromises et les mesures de sécurité renforcées. Il explore également les liens entre la génétique et la schizophrénie, en mettant l'accent sur les gènes associés et les mécanismes sous-jacents à cette maladie mentale. Testez vos connaissances sur ces sujets essentiels !