Résorption des Médicaments

Résorption des Médicaments

• La résorption est l'ensemble des processus permettant le passage d'un médicament de son site d'administration à la circulation générale, précisément jusqu'à la crosse de l'aorte.
• Une fois qu'un médicament atteint la crosse de l'aorte, il peut être distribué dans les différents tissus de l'organisme.
• Le médicament doit traverser des barrières physiologiques constituées de cellules épithéliales (tractus gastro-intestinal, rein) ou endothéliales (cerveau, œil).
• Les structures membranaires ont des caractéristiques propres, particulièrement au niveau du cerveau où les jonctions intercellulaires sont plus serrées.

Mécanismes de Passage à Travers les Barrières

• Les mécanismes de passage à travers les barrières épithéliales ou endothéliales sont de deux types: passage transcellulaire et paracellulaire.
• Le passage transcellulaire implique la traversée des membranes cellulaires par le médicament.
• Le passage paracellulaire se fait entre les cellules, au niveau des jonctions cellulaires, qui peuvent être continues ou rapprochées selon les tissus.
• Il est important de distinguer la résorption de l'absorption, qui correspond à la prise de médicament par voie orale.

Structure des Membranes Cellulaires

• La membrane cellulaire est une mosaïque fluide composée d'une double couche fluide de phospholipides.
• Des protéines traversantes ou flottantes (récepteurs, transporteurs, enzymes) sont présentes dans la membrane.
• Les phospholipides membranaires sont des lipides amphiphiles avec une extrémité polaire hydrophile (à l'extérieur) et une extrémité hydrophobe/lipophile (chaînes carbonées à l'intérieur).
• Pour traverser la membrane, un médicament doit être à la fois liposoluble (pour la partie lipophile) et soluble dans l'eau (pour la partie en contact avec le tube digestif).
• L'huile de paraffine, utilisée contre la constipation, est un exemple de substance purement lipophile qui ne passe pas dans la voie générale, agissant localement.
• Au contraire, les médicaments purement hydrophiles ne sont pas résorbés, comme le curare, qui n'a un effet que par injection.
• La bicouche de phospholipides contient des protéines de transport, des récepteurs, des protéines de surface et des sucres.

Mécanismes de Passage Transmembranaire

• Les mécanismes de passage transmembranaire comprennent des mécanismes passifs et actifs: le mécanisme passif est le plus fréquent.

Diffusion Passive

• La diffusion passive permet de traverser la membrane cellulaire comme un papier filtre, du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré
• La diffusion facilitée utilise des transporteurs sans nécessiter d'ATP ou de courant ionique, accélérant le passage du médicament.
• La diffusion par paire d'ions permet le passage de molécules ionisées en s'associant à un ion de charge opposée, formant un complexe neutre.
• La filtration-convection est un passage paracellulaire à travers les pores, pour les petites molécules.

Transport Actif

• Le transport actif nécessite un transporteur et de l'énergie (ATP ou flux ionique) pour faire passer certaines molécules à travers la membrane cellulaire.
• Le transport actif se divise en symport (transport de plusieurs molécules dans le même sens) et antiport (transport de molécules dans des sens opposés).
• D'autres mécanismes impliquent l'invagination de la membrane cellulaire pour former une vacuole contenant le médicament.
• La phagocytose consiste à englober une particule de principe actif dans une vacuole.
• La pinocytose est similaire à la phagocytose, mais concerne des gouttelettes de liquide contenant le médicament.
• La diffusion passive, la diffusion facilitée et le transport actif sont les trois mécanismes de résorption les plus courants.

Diffusion Passive Détaillée

• La diffusion passive est le mécanisme de passage membranaire le plus impliqué
• Elle concerne exclusivement les médicaments en solution sauf exception avec la phagocytose
• Elle se fait dans le sens du gradient de concentration sans consommation d'énergie
• Elle ne consomme pas d'énergie et se fait uniquement dans le sens du gradient de concentration.

Loi de Fick

• La loi de Fick régit la vitesse de diffusion du principe actif, en fonction du coefficient de diffusion, de la surface de la membrane, de l'épaisseur de la membrane, du coefficient de partage et du gradient de concentration.
• La vitesse de diffusion est inversement proportionnelle à la taille de la molécule et à l'épaisseur de la membrane.
• La vitesse de diffusion est proportionnelle à la surface de la membrane et au gradient de concentration.
• Une fois diffusée dans le milieu intérieur, la molécule est rapidement emmenée dans la circulation, maintenant un gradient de concentration favorable.

Facteurs Limitants la Diffusion

• La vitesse de diffusion dépend du gradient de concentration, de la surface et de l'épaisseur de la membrane, de la constante de diffusion et du coefficient de partage.
• La diffusion est plus importante au niveau intestinal qu'au niveau gastrique en raison de la taille de l'intestin,
• Le coefficient de partage reflète la liposolubilité de la molécule et est mesuré par le coefficient huile/eau.
• Les médicaments sont souvent des acides ou des bases faibles, existant sous forme ionisée et non ionisée, l'équilibre étant régi par le pKa.
• Seule la forme non ionisée traverse les membranes, et la constante d'ionisation d'un principe actif influence sa résorption.
• La relation entre le pH, le pKa et les formes ionisées/non ionisées est décrite par l'équation de Henderson-Hasselbalch.

Acides et Bases

• Un acide fort existe presque uniquement sous forme ionisée
• Un acide faible est présent sous les deux formes selon le pH
• Seule la forme non ionisée traverse les membranes
• Si la forme non ionisée traverse la membrane, l'équilibre se redéplace et l'acide faible est résorbé.
• L'acide acétylsalicylique est principalement sous forme non ionisée dans l'estomac acide, favorisant sa résorption, avec un pKa de l'ordre de 4.
• Dans le duodénum (pH entre 3 et 5-6), l'acide acétylsalicylique est encore bien résorbé
• Plus on avance dans l'intestin, plus le pH augmente et l'acide salicylique est principalement sous forme ionisée, limitant sa résorption.
• L'absorption a donc principalement lieu au niveau duodénale
• L’influence du pH du milieu sur le degré d'ionisation de la molécule influe sur l'hydrosolubilité et la liposolubilité.
• Les alcaloïdes sont des bases faibles issues du végétal, importantes en pharmacopée.

Resorption

• Pour les acides et les bases, la résorption dépend la valeur du pKa en fonction de la valeur, le pH intéressant se situe entre 4 et 8, ce qui correspond à l'intestin grêle.

Transport Actif Détaillé

• Le transport actif implique le passage d'un médicament au travers d'une membrane par l'intermédiaire d'un transporteur de membrane spécifique
• C'est un phénomène qui nécessite de l'énergie fournie par hydrolyse de l'ATP
• Le flux ionique ouvre ou ferme les systèmes de transporteur
• Ces systèmes de transport ne sont pas fait pour les médicaments mais plutôt pour différents composés tels que les nutriments, les vitamines ou le cholestérol
• Un certain nombre de médicaments empruntent ces transporteurs pour pouvoir être résorbés

Types de Transporteurs Actifs

• Un uniporteur transporte une molécule dans une direction
• Un symporteur transporte deux molécules différentes dans la même direction
• Un antiporteur transporte deux molécules différentes dans des directions opposées

Transporteurs Transmembranaires

• Il existe de nombreux systèmes transporteurs au niveau des membranes cellulaires tels que le transporteur de canions et d'anions
• La connaissance du génome nous permet de distinguer deux grands types de transporteurs : SLC (Solute Carrier) et ABC (ATP-Binding Cassette).

Transporteur SLC

• C’est une grande famille de système transporteur qui peuvent transporter pas mal de choses substrats organiques et inorganiques
• Aujourd’hui, on a identifié presque 400 transporteurs de ce type qu’on retrouve dans tous les tissus de l’organisme, distribution ubiquitaire de ces transporteurs au niveau de nos cellules
• la nomenclature se base sur le préfixe SLC, un chiffre définissant la famille, une lettre la sous-famille et un chiffre identifiant le transporteur

Transporteur ABC

• Super famille de protéines impliquées dans transport transmembranaires pour des substrats organiques et inorganiques
• on distingue près de 49 transporteurs chez l’homme qui appartiennent à cette famille dont une dizaine sont impliqués dans le transport du médicament.
• Ce sont des transporteurs des pompes d’efflux, dont l'objectif est de rejeter la substance hors du corps humain (urine, bile, cerveau)
• Ces systèmes d’efflux ont été découverts dans les années 80-90, ils peuvent expliquer certains échecs médicamenteux.
• Les transporteurs ABC ont tendance à s'opposer la résorption alors que les transporteur SLC vont avoir tendance à la favorisée

Facteurs de Variation

• Ils permettent d’améliorer la résorption d’un médicament, ces facteurs sont liés au principe actif

Principe Actif

• Ces facteurs incluent la solubilité aqueuse, le coefficient de partage HE, le pKa, le degré d'ionisation, la stabilité chimique et métabolique ainsi que l'état thermodynamique
• Si la molécule se dégrade tout de suite, la stabilité chimique est mauvaise, aspirine à une bonne stabilité chimique
• La trinitrine en injection est éliminée en 15 minutes

Facteurs Liés à Différents Autres Éléments

• La forme galénique (comprimés, gélules, sirops, crèmes), à la libération modifiée ou injectable
• Le procédé de fabrication (taux de compression, techniques de granulation)
• La nature et proportions relatives des excipients
• Le volume et propriété physico-chimiques du site d’administration (surface disponible pour la résorption, pH, contenu enzymatique et activité métabolique intracellulaire)
• L'âge et l'état physio pathologique
• Les traitements associés (colestyramine, anti-acides)

Règle des 5 ou Lipinski

• Ces règles sont empiriques et on essaye d'en respecter au maximum
• Elles contribuent à augmenter la résorption d'une molécule à savoir:
  • Moins de 5 groupements NH et Oh (donneurs de liaisons hydrogène)
  • Moins de 10 atomes d’oxygène et d’azote (accepteurs de liaisons hydrogène)
  • Une masse moléculaire inférieur à 500
  • Un coefficient de partage octanol/eau (Log P) inférieur à 5