Reseptor dan Ligand dalam Farmakologi

Podcast Beta

Play an AI-generated podcast conversation about this lesson

Questions and Answers

Apa yang dimaksud dengan efek langsung obat saat berinteraksi dengan reseptor?

Efek yang disebabkan oleh interaksi obat dengan sistem saraf pusat

Efek yang berkaitan dengan pengikatan obat pada protein plasma

Efek yang terlihat segera setelah pemberian obat (correct)

Efek yang muncul beberapa hari setelah administrasi obat

Apa peran penting dari PPARy dalam metabolisme lipid dan sensitivitas insulin?

Mengatur ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid (correct)

Mendorong pengikatan obat pada reseptor adrenergik

Meningkatkan sintesis protein inflamasi

Menurunkan kadar glukosa darah

Apa yang terjadi ketika reseptor nikotinik asetilkolin (nAChR) terikat oleh agen pemblokir neuromuskular seperti suksetilkolin?

Pembentukan mRNA untuk protein inflamasi

Kontraksi otot yang tidak terkendali

Peningkatan eksitabilitas neuron

Depolarisasi membran dan kontraksi otot diikuti dengan paralysis (correct)

Apa yang dimaksud dengan efek kumulatif dalam konteks penggunaan antibiotik aminoglikosida?

Penumpukan obat di korteks ginjal yang menyebabkan kerusakan Signup and view all the answers

Mengapa tindakan obat dapat memiliki efek tunda setelah pemberian, seperti pada agen kemoterapi?

Karena interferensi dengan sintesis DNA yang menyebabkan supresi sumsum tulang Signup and view all the answers

Apa mekanisme utama aksi corticosteroids dalam mengurangi peradangan?

Menghambat transkripsi DNA untuk mRNA dari protein inflamasi Signup and view all the answers

Apa yang menjadi penyebab utama efek tertunda dalam dosis agen chemoterapi?

Interferensi dengan proses biologis yang berkesinambungan Signup and view all the answers

Apa perbedaan utama antara efek langsung dan efek tidak langsung dari interaksi obat dengan reseptor?

Efek tidak langsung melibatkan perubahan jangka panjang pada jaringan Signup and view all the answers

Apa yang terjadi pada jumlah reseptor akibat paparan jangka panjang terhadap agonis?

Jumlah reseptor menurun Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan desensitisasi dalam konteks respons reseptor?

Penurunan respon seluler meskipun agonis tetap ada Signup and view all the answers

Apa yang menyebabkan agonis parsial tidak mampu menghasilkan respons maksimal pada reseptor?

Inhibisi kompetitif terhadap agonis penuh Signup and view all the answers

Apa yang diukur oleh parameter EC50 dalam farmakodinamik?

Konsentrasi obat yang menghasilkan setengah efek maksimum Signup and view all the answers

Apa yang membedakan antagonis kompetitif dari antagonis nonkompetitif?

Antagonis kompetitif tidak mengubah aktivitas basal reseptor Signup and view all the answers

Apa yang terjadi pada reseptor nikotin setelah paparan berkepanjangan?

Reseptor mengalami upregulation Signup and view all the answers

Apa jenis interaksi yang melibatkan pengikatan ionik antara obat yang berbeda?

Antagonisme kimia Signup and view all the answers

Apa penyebab potensial dari keterlambatan antara munculnya obat dalam plasma dan efek yang diharapkan?

Pemindahan obat ke dalam jaringan atau sel Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan sinergisme dalam konteks efek obat?

Obat A meningkatkan efek obat B secara bersamaan Signup and view all the answers

Apa arti dari coefficient Hill dalam konteks hubungan obat dan efeknya?

Slope dari hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat Signup and view all the answers

Mana dari opsi berikut yang paling tepat menggambarkan 'peningkatan potensi' dalam penggunaan obat?

Amoksiklav yang menggabungkan kedua agen untuk meningkatkan aktivitas Signup and view all the answers

Apa hasil dari paparan kedua terhadap agonis setelah jeda singkat?

Respon mirip dengan respon awal Signup and view all the answers

Apa yang dapat disimpulkan tentang efek kumulatif dari paparan berulang terhadap agonis?

Efek kumulatif mungkin diminimalkan karena desensitisasi Signup and view all the answers

Dalam konteks interaksi obat-reseptor, apa yang dimaksud dengan efek langsung?

Respons seluler yang terjadi segera setelah pengikatan obat Signup and view all the answers

Apa yang menjadi fokus dalam model farmakodinamik tidak langsung?

Inhibisi atau stimulasi produksi komponen seluler endogen Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan EC 50 dalam konteks potensi obat?

Konsentrasi saat 50% dari efek maksimum tercapai Signup and view all the answers

Apa yang terjadi dengan efektivitas obat seiring dengan penggunaan yang berkelanjutan?

Efektivitas dapat menurun karena toleransi Signup and view all the answers

Apa bentuk kurva yang menggambarkan hubungan antara konsentrasi obat dan efektivitas pada dosis rendah?

Kurva hiperbolik Signup and view all the answers

Bagaimana efek dari agonis parsial dibandingkan dengan agonis penuh pada saat pemenuhan semua reseptor?

Agonis parsial memberikan efek yang lebih rendah Signup and view all the answers

Apa yang dapat menyebabkan toleransi farmakodinamik?

Resistensi tubuh terhadap efek obat Signup and view all the answers

Apa yang biasanya terjadi saat dosis obat meningkat?

Respons akan meningkat namun terhambat pada dosis tertentu Signup and view all the answers

Apa yang dapat menjadi faktor penyebab toleransi farmakokinetik?

Peningkatan metabolisme obat dalam tubuh Signup and view all the answers

Dalam konteks farmakologi, agonis yang disebutkan memiliki efek maksimum ketika?

Semua reseptor terisi Signup and view all the answers

Apa yang ditunjukkan oleh kurva dosis-respons mengenai penggunaan obat secara berkelanjutan?

Respons obat awalnya meningkat, kemudian tidak ada peningkatan lebih lanjut Signup and view all the answers

Apa yang menjadi efek yang tampak pada pasien setelah penggunaan obat opiat dalam jangka waktu lama?

Kebutuhan untuk dosis yang lebih tinggi seiring waktu Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan Kd dalam konteks interaksi obat-reseptor?

Rasio konstanta laju untuk asosiasi dan disosiasi obat dari reseptor. Signup and view all the answers

Apa yang terjadi pada jumlah reseptor insulin saat terpapar secara kronis terhadap insulin?

Jumlah reseptor menurun akibat internalisasi dan degradasi. Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan 'spare receptors' dalam konteks farmakodinamik?

Reseptor yang tidak perlu terisi untuk mencapai efek maksimal. Signup and view all the answers

Mengapa erlotinib dianggap memiliki interaksi reseptor yang lebih kuat dibandingkan albuterol?

Karena erlotinib memiliki Kd yang lebih kecil. Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan 'upregulation' dalam konteks paparan kronis terhadap antagonis?

Peningkatan jumlah reseptor. Signup and view all the answers

Bagaimana hukum aksi massa berpengaruh pada respons farmakodinamik suatu obat?

Lebih banyak reseptor yang terisi akan meningkatkan respons farmakodinamik. Signup and view all the answers

Apa yang dapat mempengaruhi laju pembentukan kompleks reseptor-obat?

Semua jawaban di atas benar. Signup and view all the answers

Apa yang menjadi indikator utama dalam menentukan kekuatan pengikatan obat?

Nilai Kd. Signup and view all the answers

Apa yang menjadi hasil dari respon awal pada paparan obat dibandingkan dengan respon lanjutan?

Respon awal dapat berbeda dalam intensitas dibandingkan dengan respon terakumulasi. Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan Emax?

Efek maksimal dari suatu obat pada parameter yang diukur. Signup and view all the answers

Apa itu EC50?

Konsentrasi obat pada keadaan stabil yang memproduksi setengah dari efek maksimum. Signup and view all the answers

Semua agonis dapat menghasilkan efek maksimum terlepas dari jumlah reseptor yang terikat.

False Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan toleransi dalam farmacodinamika?

Efektivitas obat dapat menurun dengan penggunaan yang berkelanjutan. Signup and view all the answers

Apa yang terjadi pada konsentrasi obat yang rendah?

Efeknya meningkat secara langsung. Signup and view all the answers

Antagonis ____ mengurangi efek dari agonis pada reseptor.

kompetitif Signup and view all the answers

Cocokkan jenis penguatan efek obat dengan contohnya:

Addition = Kotrimoksazol Synergism = Penisilin dengan Gentamisin Potentiation = Amoksiklav Signup and view all the answers

Apakah pengertian farmakodinamik?

Farmakodinamik adalah studi tentang efek atau aksi molekuler, biokimia, dan fisiologis dari suatu obat. Signup and view all the answers

Obat memiliki efek dengan _____ yang berinteraksi dengan struktur biologis atau target pada tingkat molekuler.

menginduksi perubahan Signup and view all the answers

Apa saja jenis interaksi obat yang umum?

Obat yang mengikat situs aktif enzim Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan agonis?

Agonis adalah zat yang mengaktifkan reseptor untuk menghasilkan sinyal. Signup and view all the answers

Apa itu antagonis?

Antagonis adalah zat yang mengikat reseptor namun tidak mengaktifkan sinyal. Signup and view all the answers

Apa saja jenis-jenis reseptor yang ada?

Semua di atas Signup and view all the answers

Reseptor hormon dapat memproduksi efek langsung setelah terikat pada sel.

False Signup and view all the answers

Apa yang dimaksud dengan Kd dalam farmakodinamik?

Kd adalah ukuran berapa eratnya suatu obat terikat pada reseptor. Signup and view all the answers

Apa efek kumulatif dari obat?

Efek kumulatif adalah saat efek obat terakumulasi lebih dari satu dosis, mempengaruhi hasil pengecekan kesehatan. Signup and view all the answers

Jam berapa efek tarde dari obat terjadi?

30 menit sampai beberapa jam setelah administrasi Signup and view all the answers

Study Notes

Reseptor dan Ligand

Setiap jenis reseptor memiliki gugus obat atau zat endogen tertentu (dikenal sebagai ligan) yang mampu berikatan dengan reseptor, menghasilkan efek farmakologis.
Kebanyakan reseptor terletak di permukaan sel.
Namun, beberapa obat bekerja pada reseptor intraseluler.
Contohnya:
- Kortikosteroid, yang bekerja pada reseptor steroid sitoplasma.
- Thiazolidinedione (seperti pioglitazone), yang mengaktifkan peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), reseptor nuklir yang terlibat dalam ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid dan sensitivitas insulin.

Efek Tak Langsung Obat

Hasil dari interaksi obat dengan reseptor, protein struktur biologis lainnya yang secara signifikan berada di hulu dari proses biokimia akhir yang menghasilkan efek obat.
Contoh: Kortikosteroid berikatan dengan faktor transkripsi nuklir di sitosol sel, yang berpindah ke nukleus dan menghambat transkripsi DNA ke mRNA yang mengkode beberapa protein inflamasi.

Efek Langsung Obat

Efek Segera:
- Akibat dari efek obat langsung.
- Contoh: Agen blokir neuromuskular seperti suksinilkolin, yang terdiri dari dua molekul asetilkolin (ACh) yang terikat ujung ke ujung melalui gugus asetilnya, berinteraksi dengan reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR) pada sel otot rangka dan meninggalkan saluran dalam keadaan terbuka, menghasilkan depolarisasi membran dan pembangkitan potensial aksi, kontraksi otot, dan kemudian kelumpuhan dalam waktu 60 detik setelah pemberian.
Efek Tertunda:
- Akibat dari efek obat langsung.
- Contoh: Agen kemoterapi yang mengganggu sintesis DNA, seperti sitosin arabinoside yang digunakan dalam leukemia myeloid akut → menghasilkan supresi sumsum tulang yang terjadi beberapa hari setelah pemberian.

Efek Kumulatif

Beberapa efek obat lebih jelas terkait dengan aksi kumulatif daripada dengan aksi yang cepat reversibel.
Contoh: Toksisitas ginjal dari antibiotik aminoglikosida (misalnya, gentamisin) lebih besar ketika diberikan sebagai infus konstan daripada dengan pemberian dosis intermiten.
Diperkirakan, akumulasi aminoglikosida di korteks ginjal yang menyebabkan kerusakan ginjal.

Regulasi Reseptor

Paparan kronis reseptor terhadap agonis menyebabkan downregulasi (penurunan jumlah reseptor).
Mekanisme lain yang melibatkan perubahan sinyal reseptor hilir juga dapat terlibat dalam up- atau downmodulasi tanpa mengubah jumlah reseptor pada membran sel.
Pengecualian dari aturan ini adalah reseptor untuk nikotin yang menunjukkan upregulasi dalam jumlah reseptor setelah paparan nikotin yang lama, meskipun nikotin adalah agonis, yang menjelaskan beberapa sifat adiktifnya.

Kompartemen Efek dan Farmakodinamika Tak Langsung

Penundaan antara munculnya obat dalam plasma dan efek yang diinginkan mungkin disebabkan oleh beberapa faktor, termasuk transfer ke kompartemen jaringan atau sel dalam tubuh atau kebutuhan untuk inhibisi atau stimulasi sinyal untuk dikaskadekan melalui jalur intraseluler.
Efek ini dapat digambarkan dengan menggunakan kompartemen efek atau menggunakan model respons farmakodinamik tak langsung, yang menggambarkan efek obat melalui mekanisme tak langsung seperti inhibisi atau stimulasi produksi atau eliminasi komponen seluler endogen yang mengontrol jalur efek.

Prinsip Pemberian Dosis Berdasarkan Farmakodinamika

Respons farmakologis bergantung pada pengikatan obat ke targetnya serta konsentrasi obat di tempat reseptor.
Kd mengukur seberapa kuat obat mengikat reseptornya.
Kd → Rasio konstanta laju asosiasi (kon) dan disosiasi (koff) obat ke dan dari reseptor.

Pendudukan Reseptor

Dari hukum aksi massa → semakin banyak reseptor yang ditempati oleh obat → semakin besar respons farmakodinamik.
Tapi tidak semua reseptor perlu ditempati untuk mendapatkan respons maksimal.
Konsep reseptor cadangan terjadi secara umum untuk memasukkan reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik, reseptor steroid, dan reseptor katekolamin.
Efek maksimal diperoleh dengan pendudukan reseptor kurang dari maksimal melalui amplifikasi sinyal.

Up- dan Downregulasi Reseptor

Paparan kronis reseptor terhadap antagonis biasanya mengarah pada upregulasi (peningkatan jumlah reseptor).
Reseptor insulin mengalami downregulasi terhadap paparan insulin kronis.
Jumlah reseptor permukaan untuk insulin secara bertahap berkurang oleh internalisasi reseptor dan degradasi yang disebabkan oleh peningkatan pengikatan hormon.
Agonis parsial menghasilkan kurva efek konsentrasi yang menyerupai kurva yang diamati dengan agonis penuh dengan adanya antagonis yang secara ireversibel memblokir beberapa situs reseptor.

Antagonis Kompetitif dan Ireversibel

Antagonis reseptor mengikat reseptor tetapi tidak mengaktifkannya; aksi utama antagonis adalah untuk mengurangi efek agonis (obat lain atau molekul pengatur endogen) yang biasanya mengaktifkan reseptor.
Sementara antagonis secara tradisional dianggap tidak memiliki efek fungsional dengan tidak adanya agonis, beberapa antagonis menunjukkan aktivitas "agonis terbalik" karena mereka juga mengurangi aktivitas reseptor di bawah tingkat basal yang diamati dengan tidak adanya agonis sama sekali.
Obat antagonis selanjutnya dibagi menjadi dua kelas tergantung pada apakah mereka bertindak secara kompetitif atau nonkompetitif relatif terhadap agonis yang ada pada waktu yang sama.
Tidak semua mekanisme antagonisme melibatkan interaksi obat atau ligan endogen pada satu jenis reseptor, dan beberapa jenis antagonisme tidak melibatkan reseptor sama sekali.
Contohnya, protamin, protein yang bermuatan positif pada pH fisiologis, dapat digunakan secara klinis untuk melawan efek heparin, antikoagulan yang bermuatan negatif.
Dalam hal ini, satu obat bertindak sebagai antagonis kimia dari yang lain hanya dengan pengikatan ionik yang membuat obat lain tidak tersedia untuk interaksi dengan protein yang terlibat dalam pembekuan darah.
Antagonisme fisiologis.

Peningkatan Efek Obat

Penambahan (Kotrimoksazol)
Sinergisme (Penisilin dengan Gentamisin)
Potensiasi (Amoksisilav)

Pendahuluan Farmakodinamik

Farmakodinamik mempelajari efek atau aksi molekuler, biokimia, dan fisiologis obat.
Farmakodinamik mengacu pada hubungan antara konsentrasi obat di tempat kerja dan efek yang dihasilkan, termasuk perjalanan waktu (OOA dan DOA) dan intensitas efek terapeutik dan merugikan.
Farmakodinamik membahas semua hal yang berkaitan dengan aksi farmakologis obat ketika obat mencapai tempat kerjanya, baik itu penentu efek menguntungkan maupun merugikan.
Efek obat yang ada di tempat kerja ditentukan oleh pengikatan obat dengan reseptor.
Semua obat menghasilkan efeknya → berinteraksi dengan struktur biologis atau target pada tingkat molekuler → menginduksi perubahan dalam cara fungsi molekul target dalam hal interaksi antarmolekul selanjutnya.

Jenis Interaksi

Obat mengikat ke situs aktif enzim.
Obat yang berinteraksi dengan protein pensinyalan permukaan sel untuk mengganggu pensinyalan hilir.
Obat yang bekerja dengan mengikat molekul seperti faktor nekrosis tumor (TNF).

Reseptor

Komponen sel atau organisme yang berinteraksi dengan obat dan memulai rantai peristiwa yang mengarah ke efek obat yang diamati.
Dapat hadir pada:
- Neuron di sistem saraf pusat (misalnya, reseptor opiat) → menekan sensasi nyeri.
- Otot jantung → memengaruhi intensitas kontraksi.
- Di dalam bakteri → mengganggu pemeliharaan dinding sel bakteri.
Reseptor seluler: protein baik di dalam sel atau pada permukaannya yang menerima sinyal.
Dalam fisiologi normal, ini adalah sinyal kimia di mana protein-ligand mengikat reseptor protein.
Ligand adalah pembawa pesan kimia yang dilepaskan oleh satu sel untuk memberi sinyal pada dirinya sendiri atau sel lain.

Jenis Ligand

Ligand adalah molekul pensinyalan yang digunakan oleh tubuh untuk berbagai sel untuk berkomunikasi dengan sel lain.
Kelenjar adrenal dapat melepaskan hormon seperti kortisol.
Efek ligand bergantung pada ligand itu sendiri dan reseptor yang menjadi targetnya.
Misalnya, ligand kecil dan hidrofobik seperti steroid seperti kortisol seringkali menargetkan reseptor internal karena mereka mampu melewati membran plasma tanpa bantuan.
Di sisi lain, ligand besar atau hidrofilik seperti GABA tidak dapat melewati membran sel dan harus menargetkan reseptor permukaan sel.

Kelas Reseptor

Enzim, yang dapat dihambat (atau, kurang umum, diaktifkan) dengan mengikat obat (misalnya, dihidrofolat reduktase, reseptor untuk obat antineoplastik metotreksat).
Protein transpor (misalnya, Na+/K+-ATPase, reseptor membran untuk glikosida digitalis kardioaktif).
Protein struktural (misalnya, tubulin, reseptor untuk kolkisin, agen antiinflamasi).

Reseptor

Reseptor sebagian besar menentukan hubungan kuantitatif antara dosis atau konsentrasi obat dan efek farmakologis.
Afinitas reseptor untuk mengikat obat menentukan konsentrasi obat yang diperlukan untuk membentuk jumlah kompleks reseptor obat yang signifikan.
Jumlah total reseptor dapat membatasi efek maksimal yang dapat dihasilkan obat.
Reseptor bertanggung jawab atas selektivitas aksi obat.
Ukuran molekul, bentuk, dan muatan listrik obat menentukan apakah—dan dengan afinitas apa—ia akan mengikat reseptor tertentu di antara berbagai macam situs pengikatan yang berbeda secara kimia yang tersedia di dalam sel, jaringan, atau pasien.
Dengan demikian, perubahan dalam struktur kimia obat → dapat secara dramatis meningkatkan atau menurunkan afinitas obat baru untuk berbagai kelas reseptor, dengan perubahan yang dihasilkan dalam efek terapeutik dan toksik.
Reseptor memediasi aksi agonis dan antagonis farmakologis.

Agonis

Beberapa obat dan banyak ligan alami, seperti hormon dan neurotransmiter, mengatur fungsi makromolekul reseptor sebagai agonis.
Ini berarti bahwa mereka mengaktifkan reseptor untuk memberi sinyal sebagai hasil langsung dari pengikatan ke reseptor tersebut.
Beberapa agonis mengaktifkan satu jenis reseptor untuk menghasilkan semua fungsi biologisnya, sedangkan yang lain secara selektif mempromosikan satu fungsi reseptor lebih dari yang lain.

Antagonis

Obat lain bertindak sebagai antagonis farmakologis → mereka mengikat reseptor tetapi tidak mengaktifkan generasi sinyal.
Mengganggu kemampuan agonis untuk mengaktifkan reseptor.
Efek dari apa yang disebut antagonis “murni” pada sel atau pada pasien sepenuhnya bergantung pada pencegahannya terhadap pengikatan molekul agonis dan pemblokiran aksi biologisnya.
Antagonis lain, selain mencegah pengikatan agonis, menekan aktivitas "konstitutif" (pensinyalan basal) reseptor.
Beberapa obat yang paling berguna dalam pengobatan klinis adalah antagonis farmakologis.

Jenis Reseptor

Saluran ion bergantung ligan.
Reseptor terkait protein G (GPCR).
Saluran ion bergantung tegangan.
Reseptor membran terkait enzim.
Reseptor intraseluler.
Reseptor sitokin.

Jenis Reseptor

Saluran ion bergantung ligan: Pori membran khusus yang terbuat dari protein multisubunit.

Saluran Bergantung Ligan dan Tegangan

Banyak obat yang paling berguna dalam pengobatan klinis bekerja dengan meniru atau memblokir aksi ligan endogen yang mengatur aliran ion melalui saluran membran plasma.
Ligan alami dari reseptor tersebut termasuk asetilkolin, serotonin, GABA, dan glutamat.
Semua agen ini adalah transmiter sinaptik.

Reseptor Terkait Protein G (GPCR)

Protein pengikat nukleotida guanin (protein G) adalah transduser informasi antara pengikatan reseptor ligand ke GPCR dan pembentukan beberapa pembawa pesan kedua intraseluler yang berujung pada respons seluler.

Protein G & Pembawa Pesan Kedua

Banyak ligan ekstraseluler bekerja dengan meningkatkan konsentrasi intraseluler pembawa pesan kedua seperti:
- Siklik adenosin-3′,5′-monofosfat (cAMP)
- Ion kalsium
- Fosfoinositida
Dalam kebanyakan kasus, mereka menggunakan sistem pensinyalan transmembran dengan tiga komponen terpisah:
- Pertama, ligan ekstraseluler secara selektif dideteksi oleh reseptor permukaan sel.
- Reseptor pada gilirannya memicu aktivasi protein pengikat GTP (protein G) yang terletak pada permukaan sitoplasmik membran plasma.
- Protein G yang diaktivasi kemudian mengubah aktivitas elemen efektor, biasanya enzim atau saluran ion.
- Elemen ini kemudian mengubah konsentrasi pembawa pesan kedua intraseluler.
Untuk cAMP, enzim efektor adalah adenylyl cyclase, protein membran yang mengubah adenosin trifosfat (ATP) intraseluler menjadi cAMP.
Protein G yang sesuai, Gs, menstimulasi adenylyl cyclase setelah diaktifkan oleh hormon dan neurotransmiter yang bekerja melalui reseptor Gs-coupled spesifik.
Ada banyak contoh reseptor tersebut, termasuk β adrenoceptor, reseptor glukagon, reseptor tirotropin, dan beberapa subtipe reseptor dopamin dan serotonin.

Reseptor Membran Terkait Enzim

Reseptor ini adalah polipeptida yang terdiri dari domain pengikatan hormon ekstraseluler dan domain enzim sitoplasmik, yang mungkin merupakan protein tirosin kinase, serine kinase, atau guanylyl cyclase.
Dalam semua reseptor ini, kedua domain dihubungkan oleh segmen hidrofobik dari polipeptida yang melewati bilayer lipid membran plasma.

Enzim Transmembran yang Diregulasi Ligan Termasuk Reseptor Tirosin Kinase

Kelas molekul reseptor ini memediasi langkah pertama dalam pensinyalan oleh:
- Insulin
- Faktor pertumbuhan epidermal (EGF)
- Faktor pertumbuhan yang diturunkan dari trombosit (PDGF)
- Peptida natriuretik atrial (ANP)
- Faktor pertumbuhan transformasi-β (TGF-β)
- Dan banyak hormon trofik lainnya.

Reseptor Intraseluler

Beberapa ligan biologis cukup larut dalam lemak untuk melewati membran plasma dan bekerja pada reseptor intraseluler.
Steroid (kortikosteroid, mineralokortikoid, steroid seks, vitamin D).
Hormon tiroid, yang reseptornya menstimulasi transkripsi gen dengan mengikat urutan DNA spesifik (sering disebut elemen respons) di dekat gen yang ekspresinya akan diatur.
Mekanisme yang digunakan oleh hormon yang bekerja dengan mengatur ekspresi gen memiliki dua konsekuensi terapeutik penting:
1. Semua hormon ini menghasilkan efeknya setelah periode jeda karakteristik 30 menit hingga beberapa jam - waktu yang dibutuhkan untuk sintesis protein baru.
- Ini berarti bahwa hormon aktif gen tidak dapat diharapkan untuk mengubah keadaan patologis dalam hitungan menit (misalnya, glukokortikoid tidak akan segera meredakan gejala asma bronkial).
1. Efek agen-agen ini dapat bertahan selama berjam-jam atau berhari-hari setelah konsentrasi agonis telah berkurang menjadi nol.
- Keberlanjutan efek terutama disebabkan oleh pergantian yang relatif lambat dari sebagian besar enzim dan protein, yang dapat tetap aktif di dalam sel selama berjam-jam atau berhari-hari setelah disintesis.
- Akibatnya, ini berarti bahwa efek menguntungkan (atau toksik) dari hormon aktif gen biasanya berkurang perlahan ketika pemberian hormon dihentikan.

Reseptor Sitokin

Reseptor sitokin merespons kelompok ligan peptida yang heterogen, yang meliputi hormon pertumbuhan, eritropoietin, beberapa jenis interferon, dan regulator pertumbuhan dan diferensiasi lainnya.
Reseptor ini menggunakan mekanisme yang sangat mirip dengan reseptor tirosin kinase, kecuali bahwa dalam kasus ini, aktivitas protein tirosin kinase bukanlah bagian intrinsik dari molekul reseptor.

Efek Obat

Obat menghasilkan efeknya dengan berinteraksi dengan target biologis.
Perjalanan waktu efek farmakodinamik bergantung pada mekanisme dan jalur biokimia target.
Efek dapat diklasifikasikan:
- Langsung dan tidak langsung.
- Segera dan tertunda.

Efek Langsung

Hasil dari obat yang berinteraksi dengan reseptor atau enzim yang merupakan pusat dari jalur efek.
Beta-blocker menghambat reseptor yang secara langsung memodulasi kadar cAMP di sel otot polos dalam pembuluh darah.

Efek Langsung Obat Melalui Reseptor

Reseptor → protein spesifik, berada di membran sel atau, dalam beberapa kasus, di sitoplasma sel.
Untuk setiap jenis reseptor, ada kelompok spesifik obat atau zat endogen (dikenal sebagai ligan) yang mampu mengikat reseptor, menghasilkan efek farmakologis.
Sebagian besar reseptor terletak pada permukaan sel.
Namun, beberapa obat bekerja pada reseptor intraseluler;
- ini termasuk kortikosteroid, yang bekerja pada reseptor steroid sitoplasma,
Tiazolidindion (seperti pioglitazone), yang mengaktifkan reseptor alfa-aktif peroksisom proliferator gamma (PPARy), reseptor nuklir yang terlibat dalam ekspresi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid dan sensitivitas insulin.

Efek Tidak Langsung

Hasil dari obat yang berinteraksi dengan reseptor, protein dari struktur biologis lain yang jauh di hulu dari proses biokimia akhir yang menghasilkan efek obat.
Kortikosteroid mengikat faktor transkripsi nuklir di sitosol sel yang bertranslokasi ke nukleus dan menghambat transkripsi DNA menjadi mRNA yang mengkode beberapa protein inflamasi.

Efek Segera

Akibat efek obat langsung.
Agen pemblokir neuromuskular seperti suksinilkolin, yang terdiri dari dua molekul asetilkolin (ACh) yang dihubungkan ujung ke ujung oleh gugus asetilnya, berinteraksi dengan reseptor asetilkolin nikotinik (nAChR) pada sel otot rangka dan meninggalkan saluran dalam keadaan terbuka, menghasilkan depolarisasi membran dan generasi potensial aksi, kontraksi otot, dan kemudian kelumpuhan dalam waktu 60 detik setelah pemberian.

Efek Tertunda

Akibat efek obat langsung.
Agen kemoterapi yang mengganggu sintesis DNA, seperti sitosin arabinoside yang digunakan dalam leukemia myeloid akut → menghasilkan supresi sumsum tulang yang terjadi beberapa hari setelah pemberian.

Efek Kumulatif

Beberapa efek obat lebih jelas terkait dengan aksi kumulatif daripada aksi yang reversibel dengan cepat.
Toksisitas ginjal dari antibiotik aminoglikosida (misalnya, gentamisin) lebih besar ketika diberikan sebagai infus konstan daripada dengan pemberian dosis yang terputus-putus.
Adalah akumulasi aminoglikosida di korteks ginjal yang dianggap menyebabkan kerusakan ginjal.
Meskipun kedua skema pemberian dosis menghasilkan konsentrasi keadaan tunak rata-rata yang sama, skema pemberian dosis yang terputus-putus menghasilkan konsentrasi puncak yang jauh lebih tinggi, yang menjenuhkan mekanisme penyerapan ke korteks; dengan demikian, akumulasi total aminoglikosida lebih sedikit.
Perbedaan toksisitas adalah konsekuensi yang dapat diprediksi dari pola konsentrasi yang berbeda dan mekanisme penyerapan yang dapat dijenuhkan.

Prinsip Pemberian Dosis Berdasarkan Farmakodinamik

Respons farmakologis bergantung pada pengikatan obat ke targetnya serta konsentrasi obat di tempat reseptor.
Kd mengukur seberapa erat obat mengikat ke reseptornya.
Kd → Rasio konstanta laju untuk asosiasi (kon) dan disosiasi (koff) obat ke dan dari reseptor.
Pada kesetimbangan → laju pembentukan kompleks reseptor-obat sama dengan laju disosiasi menjadi komponennya reseptor + obat.
Pengukuran konstanta laju reaksi dapat digunakan untuk menentukan konstanta kesetimbangan atau afinitas (1/Kd).
Semakin kecil nilai Kd → semakin besar afinitas antibodi untuk targetnya.
Misalnya, albuterol memiliki Kd 100 nanomolar (nM) untuk reseptor beta-2 sedangkan erlotinib memiliki Kd 0,35 nM untuk estimasi laju filtrasi glomerulus (EGFR) reseptor yang menunjukkan bahwa erlotinib memiliki sekitar 300 kali interaksi reseptor daripada albuterol.

Pendudukan Reseptor

Dari hukum aksi massa → semakin banyak reseptor yang ditempati oleh obat → semakin besar respons farmakodinamik.
Tetapi tidak semua reseptor perlu ditempati untuk mendapatkan respons maksimal.
Konsep reseptor cadangan dan terjadi secara umum untuk memasukkan reseptor asetilkolin muskarinik dan nikotinik, reseptor steroid, dan reseptor katekolamin.
Efek maksimal diperoleh oleh pendudukan reseptor kurang dari maksimal oleh amplifikasi sinyal.

Regulasi Atas dan Bawah Reseptor

Paparan kronis reseptor terhadap antagonis biasanya menyebabkan regulasi atas (peningkatan jumlah reseptor).
Reseptor insulin mengalami regulasi turun ke paparan kronis terhadap insulin.
Jumlah reseptor permukaan untuk insulin secara bertahap berkurang oleh internalisasi reseptor dan degradasi yang disebabkan oleh peningkatan pengikatan hormonal.
Paparan kronis reseptor terhadap agonis menyebabkan regulasi turun (penurunan jumlah reseptor).
Mekanisme lain yang melibatkan perubahan dalam pensinyalan reseptor hilir juga dapat terlibat dalam modulasi atas atau bawah tanpa mengubah jumlah reseptor pada membran selular.

Regulasi Reseptor

Respons yang dimediasi protein G terhadap obat dan agonis hormonal sering kali melemah dengan waktu.
Setelah mencapai tingkat tinggi awal, respons (misalnya, akumulasi cAMP seluler, masuknya Na+, dan kontraktilitas) berkurang selama beberapa detik atau menit, bahkan dalam kehadiran agonis yang berkelanjutan.
"Desensitisasi" ini sering kali reversibel dengan cepat;
paparan kedua terhadap agonis, jika diberikan beberapa menit setelah penghentian paparan pertama, menghasilkan respons yang mirip dengan respons awal.

Kompartemen Efek dan Farmakodinamik Tidak Langsung

Penundaan antara kemunculan obat dalam plasma dan efek yang dimaksudkan dapat disebabkan oleh berbagai faktor, termasuk transfer ke dalam jaringan atau kompartemen sel dalam tubuh atau kebutuhan akan penghambatan atau stimulasi sinyal untuk dikaskadkan melalui jalur intraseluler.
Efek-efek ini dapat digambarkan dengan menggunakan kompartemen efek atau dengan menggunakan model respons farmakodinamik tidak langsung, yang menggambarkan efek obat melalui mekanisme tidak langsung seperti penghambatan atau stimulasi produksi atau eliminasi komponen seluler endogen yang mengontrol jalur efek.

Konsep dan Istilah Kunci yang Digunakan dalam Deskripsi Farmakodinamik

Emax → efek maksimal obat pada parameter yang diukur.
EC50 → konsentrasi obat pada keadaan tunak yang menghasilkan setengah dari efek maksimal.
Koefisien Hill → kemiringan hubungan antara konsentrasi obat dan efek obat.
Dalam contoh efek obat yang paling sederhana, ada hubungan antara konsentrasi obat di tempat reseptor dan efek farmakologis.
Jika cukup banyak konsentrasi diuji, efek maksimal (Emax) dapat ditentukan (Gambar 1-5).
Ketika logaritma konsentrasi diplot terhadap efek (Gambar 1-5), dapat dilihat bahwa ada konsentrasi di bawah mana tidak ada efek yang diamati dan konsentrasi di atas mana tidak ada efek yang lebih besar yang dicapai.

Potensi

Salah satu cara untuk membandingkan potensi obat adalah dengan konsentrasi di mana 50% dari efek maksimal tercapai (konsentrasi efektif 50% atau EC50).
Ketika dua obat diuji pada individu yang sama, obat dengan EC50 yang lebih rendah akan dianggap lebih poten.
Ini berarti bahwa jumlah obat yang lebih poten lebih sedikit yang diperlukan untuk mencapai efek yang sama seperti obat yang kurang poten.

Toleransi

Efektivitas dapat berkurang dengan penggunaan yang berkelanjutan → toleransi.
Toleransi dapat disebabkan oleh faktor farmakokinetik, seperti peningkatan metabolisme obat, yang menurunkan konsentrasi yang dicapai dengan dosis tertentu.
Juga dapat terjadi toleransi farmakodinamik, yang terjadi ketika konsentrasi yang sama di tempat reseptor menghasilkan efek yang berkurang dengan paparan berulang.
Contoh toleransi obat adalah penggunaan opiat dalam manajemen nyeri kronis.
Tidak jarang menemukan pasien ini membutuhkan peningkatan dosis opiat dari waktu ke waktu. ### Toleransi Obat
Toleransi dapat dijelaskan dalam hal kurva dosis-respons.

Agonis

Agonis adalah obat yang mengikat reseptor dan memicu respons.
Agonis sebagian menghasilkan respons yang lebih rendah dibandingkan dengan agonis penuh, meskipun semua reseptor terisi.

Antagonis

Antagonis kompetitif mengikat reseptor tetapi tidak mengaktifkannya
Antagonis kompetitif mengurangi efek agonis dengan bersaing untuk mengikat situs yang sama pada reseptor.
Antagonis irreversibel mengikat reseptor secara permanen.

Antagonisme

Antagonisme kimia terjadi ketika dua obat berinteraksi secara langsung untuk membentuk kompleks yang tidak aktif.
Antagonisme fisiologis terjadi ketika dua obat bertindak pada jalur yang berbeda untuk menghasilkan efek yang berlawanan.

Peningkatan Efek Obat

Aditivitas terjadi ketika efek gabungan dari dua obat sama dengan jumlah efek individual dari setiap obat.
Sinergisme terjadi ketika efek gabungan dari dua obat lebih besar dari jumlah efek individual dari setiap obat.
Potensiasi terjadi ketika efek Gabungan dari dua obat lebih besar dari jumlah efek individual, tetapi efek satu obat lebih besar dibandingkan dengan obat lainnya.

Studying That Suits You

Use AI to generate personalized quizzes and flashcards to suit your learning preferences.

Description

Quiz ini membahas tentang interaksi antara reseptor dan ligan, termasuk pengaruhnya terhadap efek farmakologis. Anda akan mempelajari berbagai jenis reseptor, lokasi, dan bagaimana obat seperti kortikosteroid dan thiazolidinedione berfungsi. Uji pengetahuan Anda tentang mekanisme kerja obat dan efeknya terhadap metabolisme.