Rencana Induk Validasi (RIV) Farmasi

Pengorganisasian dan Perencanaan

• Semua kegiatan kualifikasi dan validasi perlu direncanakan dengan mempertimbangkan siklus hidup fasilitas, peralatan, sarana penunjang, proses, dan produk.
• Kualifikasi dan validasi hanya dilakukan oleh personel terlatih yang mengikuti prosedur yang disetujui.
• Personel yang bertanggung jawab atas kualifikasi/validasi harus melapor sesuai Sistem Mutu Industri Farmasi.
• Fungsi pengawasan mutu yang memadai diperlukan sepanjang siklus hidup validasi.

Rencana Induk Validasi (RIV)

• Elemen kunci program kualifikasi dan validasi harus ditetapkan dan didokumentasikan dengan jelas dalam RIV atau dokumen setara.
• Dokumen RIV harus menetapkan sistem kualifikasi/validasi dan mencakup:
  • Kebijakan kualifikasi dan validasi
  • Struktur organisasi, peran, dan tanggung jawab
  • Ringkasan fasilitas, peralatan, sistem, proses, dan status kualifikasi/validasi
  • Pengendalian perubahan dan penanganan penyimpangan
  • Pedoman pengembangan kriteria keberterimaan
  • Dokumen yang digunakan
  • Strategi kualifikasi dan validasi, termasuk rekualifikasi jika perlu

Dokumentasi dan RIV

• Semua dokumen kualifikasi dan validasi harus disetujui dan disahkan oleh personel berwenang sesuai Sistem Mutu Industri Farmasi.
• Keterkaitan antar dokumen dalam proyek validasi yang kompleks harus ditetapkan dengan jelas.
• Protokol validasi harus disiapkan dengan menetapkan sistem, atribut, parameter kritis, dan kriteria keberterimaan.
• Dokumen kualifikasi dapat digabungkan (misalnya, Kualifikasi Instalasi (KI) dan Kualifikasi Operasional (KO)).

Protokol Validasi dan Dokumentasi Pihak Ketiga

• Jika protokol disediakan oleh pihak ketiga, personel pabrik harus memastikan kesesuaian dengan prosedur internal.
• Protokol dari pemasok dapat dilengkapi dengan dokumentasi atau protokol uji tambahan.
• Pengkajian dan kesimpulan validasi harus dilaporkan serta dibandingkan dengan kriteria keberterimaan.
• Perubahan kriteria keberterimaan harus dijustifikasi ilmiah, dan rekomendasi akhir dibuat sebagai hasil validasi.

Tahapan Kualifikasi

• Kegiatan kualifikasi harus mempertimbangkan semua tahap, mulai dari pengembangan awal hingga akhir penggunaan peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem.

Spesifikasi Kebutuhan Pengguna (SKP)

• Spesifikasi peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem harus didefinisikan dalam SKP atau spesifikasi fungsional.
• Unsur mutu penting harus ditetapkan sejak awal dan risiko CPOB harus dimitigasi hingga tingkat keberterimaan.
• SKP menjadi dasar acuan selama siklus hidup validasi.

Kualifikasi Desain (KD)

• KD membuktikan dan mendokumentasikan kepatuhan desain terhadap CPOB.
• Verifikasi persyaratan spesifikasi kebutuhan pengguna dilakukan selama kualifikasi desain.

Factory Acceptance Testing (FAT) / Site Acceptance Testing (SAT)

• Evaluasi peralatan di lokasi pemasok dilakukan sebelum pengiriman, terutama untuk teknologi baru atau kompleks.
• Sebelum pemasangan, konfirmasi kesesuaian peralatan dengan SKP atau spesifikasi fungsional di lokasi pemasok.
• Jika sesuai, pengkajian dokumentasi dan pengujian dapat dilakukan saat FAT tanpa pengulangan di pabrik saat KI/KO, asalkan fungsi tidak terpengaruh transportasi dan pemasangan.
• FAT dapat dilengkapi dengan SAT setelah peralatan diterima di pabrik.

Kualifikasi Instalasi (KI)

• KI dilakukan terhadap peralatan, fasilitas, sarana penunjang, atau sistem.
• Cakupan KI meliputi:
  • Verifikasi instalasi komponen, instrumentasi, peralatan, pemipaan, dan peralatan penunjang sesuai gambar teknis dan spesifikasi
  • Verifikasi instalasi terhadap kriteria yang telah ditentukan
  • Pengumpulan dan pemeriksaan dokumen instruksi kerja, pengoperasian, dan perawatan dari pemasok
  • Kalibrasi instrumen
  • Verifikasi bahan konstruksi

Kualifikasi Operasional (KO)

• KO umumnya dilakukan setelah KI, tetapi dapat dikombinasikan menjadi Kualifikasi Instalasi/Operasional (KIO) tergantung kompleksitas peralatan.
• Cakupan KO meliputi:
  • Pengujian berdasarkan pemahaman proses, sistem, dan peralatan untuk memastikan sistem beroperasi sesuai desain
  • Pengujian untuk mengonfirmasi batas operasi atas dan bawah, dan/atau kondisi "terburuk"

Penyelesaian KO

• Hasil KO digunakan untuk memfinalisasi prosedur operasional, pembersihan, pelatihan operator, dan persyaratan perawatan preventif.

Kualifikasi Kinerja (KK)

• KK umumnya dilakukan setelah KI dan KO berhasil, tetapi dapat dilakukan bersamaan dengan KO atau validasi proses.
• Cakupan KK meliputi:
  • Pengujian dengan bahan produksi, bahan pengganti spesifikasi, atau produk simulasi dalam kondisi operasional normal dengan ukuran bets kondisi terburuk.
  • Diperlukan justifikasi terhadap frekuensi pengambilan sampel untuk mengonfirmasi pengendalian proses.
  • Pengujian mencakup rentang operasional proses yang diinginkan, kecuali ada bukti dari tahap pengembangan yang mengonfirmasi rentang operasional.

Validasi Proses

• Mencakup validasi awal proses baru, validasi perubahan proses, transfer lokasi pembuatan, dan verifikasi proses berkelanjutan.
• Proses pembuatan dapat menggunakan pendekatan tradisional atau verifikasi kontinu.
• Harus dibuktikan ketangguhan proses dan dipastikan mutu produk yang konsisten sebelum diluluskan ke pasar.
• Program validasi prospektif diterapkan pada proses pembuatan dengan pendekatan tradisional sebelum mendapatkan Izin Edar.
• Validasi retrospektif tidak lagi dapat diterima.

Validasi Proses Produk Baru

• Validasi harus mencakup semua kekuatan produk yang akan dipasarkan dan lokasi pembuatan.
• Proses pembuatan dan pengendalian produk yang ditransfer harus sesuai dengan Izin Edar dan standar terkini.
• Variasi terhadap Izin Edar harus diserahkan sesuai ketentuan yang berlaku.
• Validasi proses harus memastikan semua atribut mutu dan parameter proses penting dapat dipenuhi secara konsisten.
• Dasar penetapan parameter proses dan atribut mutu (kritis atau tidak) didokumentasikan dengan jelas, mempertimbangkan hasil penilaian risiko.
• Ukuran bets validasi proses umumnya sama dengan skala komersial, dan penggunaan ukuran bets lain harus dijustifikasi.

Persyaratan Validasi Proses

• Peralatan, fasilitas, sarana penunjang, dan sistem yang digunakan harus sudah dikualifikasi.
• Personel dari bagian produksi, pengembangan, atau penanggung jawab transfer perlu dilibatkan.
• Pemasok bahan awal dan pengemas kritis harus dikualifikasi sebelum bets validasi diproduksi.
• Pengetahuan proses yang mendasari justifikasi design space dan pengembangan model matematis (jika digunakan) sangat penting.

Bets Validasi

• Prosedur pelulusan bets validasi harus ditetapkan lebih dulu jika akan dipasarkan.
• Kondisi produksi harus memenuhi persyaratan CPOB, kriteria keberterimaan validasi, dan kriteria verifikasi proses kontinu (jika digunakan), serta sesuai dokumen Izin Edar atau uji klinik yang disetujui.
• Protokol validasi proses harus menjelaskan parameter proses kritis (CPP), atribut mutu kritis (CQA), dan kriteria keberterimaan berdasarkan data pengembangan atau pemahaman proses yang terdokumentasi.

Protokol Validasi Proses

• Protokol validasi proses harus mencakup:
  1. Penjelasan singkat proses dan mengacu Prosedur Pengolahan Induk
  2. Fungsi dan tanggung jawab
  3. Ringkasan CQA yang diinvestigasi
  4. Ringkasan CPP dan batasan terkait
  5. Ringkasan atribut dan parameter lain (tidak kritikal) yang diinvestigasi atau dipantau, dan alasannya
  6. Daftar peralatan/fasilitas yang digunakan (termasuk status kalibrasi)
  7. Daftar metode analisis dan validasi metode yang sesuai
  8. Usulan parameter pengawasan selama-proses, kriteria keberterimaan, dan alasan pemilihan
  9. Pengujian tambahan yang dilakukan, dengan kriteria keberterimaan
  10. Pola pengambilan sampel dan alasannya
  11. Metode mencatat dan mengevaluasi hasil
  12. Proses pelulusan dan sertifikasi bets (jika perlu)

Verifikasi Proses Kontinu

• Verifikasi proses kontinu dapat digunakan sebagai alternatif validasi proses tradisional untuk produk yang dikembangkan dengan pendekatan Quality by Design (QbD).
• Metode verifikasi harus ditetapkan, dengan strategi pengendalian proses berbasis sains tersedia untuk atribut bahan, CQA, dan CPP.
• Perlu evaluasi strategi pengendalian proses secara reguler, menggunakan Process Analytical Technology (PAT) dan pengendalian proses secara statistik multivariate.

Pendekatan Hibrida

• Hibrida dari pendekatan tradisional dan verifikasi proses kontinu dapat digunakan jika sudah diperoleh pengetahuan dan pemahaman tinggi mengenai produk dan proses.
• Pendekatan ini juga digunakan untuk validasi pascaperubahan atau verifikasi proses berkelanjutan pada produk yang awalnya divalidasi dengan pendekatan tradisional.

Verifikasi Proses Berkelanjutan

• Industri Farmasi harus memantau mutu produk untuk memastikan keadaan terkendali sepanjang siklus hidup produk.
• Luas dan frekuensi verifikasi on-going dikaji secara berkala, dan persyaratan dapat dimodifikasi dengan mempertimbangkan tingkat pemahaman dan kinerja proses.
• Verifikasi dilakukan berdasarkan protokol yang disetujui, dan laporan disiapkan untuk mendokumentasikan hasil menggunakan perangkat statistik yang sesuai.

Verifikasi Transportasi

• Jalur transportasi harus ditetapkan dengan jelas.
• Variasi musim dan variasi lain harus dipertimbangkan.
• Penilaian risiko dilakukan untuk mempertimbangkan dampak variabel selama transportasi, selain kondisi yang terus dikendalikan atau dipantau.

Validasi Pengemasan

• Variasi parameter peralatan selama proses pengemasan primer dapat berdampak signifikan pada integritas kemasan, seperti strip, blister, saset, dan bahan pengemas steril.
• Peralatan pengemas primer dan sekunder harus dikualifikasi.
• Kualifikasi peralatan dilakukan pada rentang operasional minimum dan maksimum untuk parameter proses kritis seperti suhu, kecepatan mesin, dan tekanan penyegelan.

Kualifikasi Sarana Penunjang

• Periode dan luas kualifikasi mencerminkan variasi musim (jika ada) dan tujuan penggunaan sarana penunjang.
• Penilaian risiko dilakukan jika ada kemungkinan kontak langsung dengan produk (misalnya, sistem tata udara) atau tidak langsung (misalnya, alat penukar panas), untuk mitigasi risiko kegagalan.

Validasi Metode Analisis

• Semua metode analisis yang digunakan dalam kualifikasi, validasi, atau pembersihan harus divalidasi dengan batas deteksi dan kuantifikasi yang tepat.
• Jika dilakukan pengujian mikroba, metode analisis divalidasi untuk memastikan produk tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.
• Validasi dilakukan pada metode analisis jika pengujian mikroba permukaan dilakukan di ruang bersih, untuk memastikan bahan sanitasi tidak memengaruhi perolehan kembali mikroorganisme.

Validasi Pembersihan

• Validasi dilakukan untuk mengonfirmasi efektivitas prosedur pembersihan peralatan yang kontak dengan produk.
• Jika peralatan sejenis dikelompokkan bersama, diperlukan justifikasi untuk menentukan peralatan yang akan divalidasi.
• Pemeriksaan kebersihan secara visual merupakan bagian penting dari kriteria keberterimaan.
• Pembersihan berulang dan uji ulang tidak dianggap sebagai pendekatan yang dapat diterima jika tidak memenuhi syarat residu.
• Penilaian dilakukan untuk menentukan faktor variabel yang memengaruhi efektivitas dan kinerja pembersihan (misalnya, operator, tingkat kerincian prosedur, waktu pembilasan).
• Jika faktor variabel telah diidentifikasi, situasi terburuk digunakan sebagai dasar untuk studi validasi pembersihan.

Batasan Residu Produk

• Batasan residu produk sebelumnya didasarkan pada evaluasi toksikologi dan didokumentasikan dalam penilaian risiko.
• Batas keberterimaan ditetapkan untuk sisa bahan pembersih yang digunakan, mempertimbangkan potensi efek kumulatif dari beberapa peralatan dalam rangkaian proses (equipment train).
• Jika tidak mampu menguji residu produk, parameter lain (misalnya, total karbon organik (TOC) dan konduktivitas) dapat dipilih.
• Risiko kontaminasi mikroba dan endotoksin dipertimbangkan selama penyusunan protokol validasi.
• Pengaruh waktu antara pembuatan dan pembersihan serta waktu antara pembersihan dan penggunaan diperhitungkan untuk menentukan “waktu tunggu kotor” (dirty hold time) dan “waktu tunggu bersih” (clean hold time).

Protokol Validasi Pembersihan

• Protokol harus menentukan posisi tempat pengambilan sampel, alasan pemilihan posisi, dan kriteria keberterimaan.
• Pengambilan sampel dilakukan dengan cara usap, bilas, atau cara lain tergantung pada peralatan produksi, dan bahan serta metode pengambilan sampel tidak boleh memengaruhi hasil.
• Perolehan kembali sampel harus dapat dicapai dari semua material yang kontak produk dengan semua metode pengambilan sampel.
• Prosedur pembersihan diulang beberapa kali berdasarkan penilaian risiko dan memenuhi kriteria keberterimaan untuk membuktikan bahwa metode pembersihan telah divalidasi.
• Jika pembersihan dilakukan secara manual, efektivitasnya dikonfirmasi pada periode yang telah dijustifikasi.

Pengendalian Perubahan

• Pengendalian perubahan merupakan bagian penting dari pengelolaan pengetahuan dan ditangani dalam Sistem Mutu Industri Farmasi.
• Prosedur tertulis harus merinci langkah yang diambil bila ada usul perubahan terhadap bahan awal, komponen produk, peralatan, proses, bangunan-fasilitas, ragam produk, proses produksi, metode pengujian, ukuran bets, design space, atau perubahan apa pun pada siklus hidup produk yang mungkin berpengaruh pada mutu atau reprodusibilitas.
• Manajemen risiko mutu digunakan untuk mengevaluasi perubahan, menentukan dampak potensial pada mutu produk, Sistem Mutu Industri Farmasi, dokumentasi, validasi, status pemenuhan persyaratan, kalibrasi, perawatan, dan sistem lain.

Otorisasi dan Persetujuan Perubahan

• Perubahan harus diotorisasi dan disetujui oleh personel yang bertanggung jawab sesuai dengan Sistem Mutu Industri Farmasi.
• Setelah implementasi, dilakukan evaluasi efektivitas untuk memastikan perubahan tersebut telah berhasil.