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Questions and Answers
Che cosa fa la neuraminidasi (NA) nell'infezione virale?
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Qual è il meccanismo d'azione degli inibitori della neuraminidasi?
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Qual è l'effetto della disidratazione sulla struttura della neuraminidasi?
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Qual è la funzione principale dell'acido sialico nella membrana cellulare?
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Qual è uno degli effetti negativi dell'infezione da Orthomyxovirus sulle cellule ospiti?
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Qual è la funzione principale del capside in un virus?
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Quale delle seguenti affermazioni riguardo i virus è falsa?
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Quale struttura del virus è responsible per la variabilità della sua forma?
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Cosa identifica un virione?
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Quale affermazione descrive funzionalmente l'Oseltamivir (Tamiflu®)?
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Qual è l'azione catalitica della trascrittasi inversa nell'HIV?
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Cosa sono i virus?
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I virus sono costituiti da materiale genetico formato da un solo acido n_______ (RNA o DNA)
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Il rivestimento di natura proteica ha il ruolo di:
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Cos'è il capside?
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L'envelope è l'involucro ____proteico esterno.
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I virus si distinguono in base al loro materiale genetico.
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Il _____virus trascrive RNA virale in DNA virale tramite la trascrittasi inversa.
Il _____virus trascrive RNA virale in DNA virale tramite la trascrittasi inversa.
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La trascrittasi inversa viene considerata un target selettivo in quanto è presente solamente nei virus.
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Gli antivirali sono sempre efficaci verso le forme dormienti e/o non replicanti.
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Elenca le infezioni virali trattabili più comuni.
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Il target dell'orthomyxovirus è la _____________, una idrolasi che scinde il legame tra particelle virali e membrana cellulare tramite l’acido sialico.
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Il ___ è un retrovirus caratterizzato dalla trascrizione inversa.
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Quali sono le possibili strategie antivirali contro l'HIV?
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Qual è il ruolo dell'integrasi?
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Qual è il ruolo della proteasi?
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Il sito catalitico della proteasi di HIV è composto da due _________
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I farmaci sviluppati contro il target proteasi sono:
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Le regioni indicate da S sono le tasche idrofobiche della proteasi con le quali il farmaco interagisce.
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Perché i farmaci contro la proteasi dell'HIV hanno scarsa farmacocinetica?
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Gli inibitori C2-simmetrici delle proteasi hanno elevato carattere peptidico.
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Il __________ è un inibitore della proteasi da un lead compound non peptidico che è stato ottenuto dal high throughput screening.
Il __________ è un inibitore della proteasi da un lead compound non peptidico che è stato ottenuto dal high throughput screening.
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Il Hepadnavirus è un virus a DNA doppio filamento con RNA intermediario responsabile delle epatiti.
Il Hepadnavirus è un virus a DNA doppio filamento con RNA intermediario responsabile delle epatiti.
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Gli interferoni sono:
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Gli ___________ sono proteine rilasciate dalle cellule infette per proteggere le cellule non infette.
Gli ___________ sono proteine rilasciate dalle cellule infette per proteggere le cellule non infette.
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Cosa sono gli induttori degli interferoni?
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Quali delle seguenti affermazioni sugli antivirali del Hepadnavirus sono corrette?
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L'adefovir dipivoxil inibisce la transcrittasi inversa del Hepadnavirus.
L'adefovir dipivoxil inibisce la transcrittasi inversa del Hepadnavirus.
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Il sofosbuvir è un profarmaco usato contro l'epatite C che inibisce selettivamente la RNA polimerasi. La forma ___________ mascherata passa attraverso la membrana cellulare e il farmaco viene attivato con due fosforilazioni consecutive.
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Il Hepacivirus è comunemente noto sotto il nome di epatite A.
Il Hepacivirus è comunemente noto sotto il nome di epatite A.
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Study Notes
Sofosbuvir
- Approvato dalla FDA nel Gennaio 2013
- È il profarmaco GS-461203: 2'-deossi-2'-α-fluoro-β-C-metil-uridina-5'-trifosfato
- Inibitore selettivo di NS5B (RNA-polimerasi virale)
- Agisce come chain terminator
Inibitori della Neuraminidasi
- Sono inibitori enzimatici che inibiscono la neuraminidasi
- Bloccano la scissione dei legami tra particelle virali e membrana cellulare, legandosi all'acido sialico
- L'acido sialico è presente sulle mucoproteine della membrana cellulare
- La neuraminidasi è una glicoproteina della membrana virale
- Il sito attivo della neuraminidasi possiede una triade catalitica (Arg 118, 292, 371)
- Il meccanismo d'azione del farmaco prevede una transizione dell'acido sialico in uno stato di transizione
- Il Neu5Ac2en è un analogo dello stato di transizione
- Ha un Ki (M) di 4x10-6 e una IC50 di 5-10 µM
Inibitori della Neuraminidasi
- Oseltamivir (Tamiflu®): è un farmaco che agisce come inibitore della neuraminidasi, un enzima presente nel virus dell'influenza.
- GS 4071: è la forma attiva di oseltamivir, un farmaco che agisce come inibitore della neuraminidasi, convertito dalle esterasi del tratto gastrointestinale.
- Peramivir: è un farmaco che agisce come inibitore della neuraminidasi, un derivato del ciclopentano che si adatta meglio alle porzioni idrofobiche del sito attivo.
- I farmaci che agiscono come inibitori della neuraminidasi possono essere colpiti dalla resistenza a causa di mutazioni sia dell'emoagglutinina che della neuraminidasi.
Retrovirus (RNA singolo filamento + con DNA intermediario)
- L'HIV (Human Immunodeficiency Virus) è un retrovirus che causa l'AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome).
- La trascrittasi inversa (RT) è un enzima presente nell'HIV responsabile della trascrizione dell'RNA virale in DNA.
- Il genoma virale è diviso in tre regioni: Gag, Pol ed Env.
- Le proteine Gag formano il capside, il rivestimento proteico del virus.
- Le proteine Pol sono enzimi coinvolti nella replicazione virale, tra cui la trascrittasi inversa, l'integrasi e la proteasi.
- Le proteine Env formano il rivestimento esterno del virus, fondamentale per l'ingresso nella cellula ospite.
- Le proteine regolatrici, come Tat, Nef e Rev, controllano i processi di replicazione e maturazione del virus.
- Le sequenze LTR (Long Terminal Repeat Sequence) alle estremità del genoma sono essenziali per la trascrizione dei geni virali.
Meccanismo di infezione dell'HIV
- Gp120: è la glicoproteina presente sulla superficie del virus che si lega al recettore CD4 presente sulle cellule bersaglio (soprattutto i linfociti T helper).
- Il legame con CD4 richiede anche la presenza di uno o più recettori delle chemochine (CCR5, CXCR4) per permettere la fusione del virus con la cellula ospite.
- Dopo la fusione, il virus rilascia il suo materiale genetico nella cellula.
- La trascrittasi inversa converte l'RNA virale in DNA.
- Il DNA virale si integra nel genoma della cellula ospite ad opera dell'integrasi.
- La trascrizione del DNA provirale produce nuovo RNA virale.
- La sintesi proteica porta alla produzione di nuove proteine virali.
- L'assemblaggio di nuove particelle virali avviene sulla membrana cellulare.
- La maturazione dei virioni dipende dall'azione della proteasi virale, che frammenta i precursori in proteine funzionali.
Strategie antivirali contro HIV
- Blocco dell'adesione: impedire al virus di legarsi alla cellula bersaglio
- Inibizione della trascrittasi inversa: bloccare la conversione dell'RNA virale in DNA
- Inibizione dell'integrasi: impedire l'integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite
- Inibizione della proteasi: bloccare la maturazione delle proteine virali.
Inibitori della proteasi
- La proteasi virale (HIV-PR) è un enzima chiave per la maturazione delle proteine gag e gag-pol.
- Gli inibitori della proteasi si legano al sito attivo dell'enzima, impedendo la frammentazione dei precursori.
- Gli inibitori sono spesso peptidici o mimetici dello stato di transizione.
Esempi di inibitori della proteasi
- Saquinavir: uno dei primi inibitori della proteasi approvati per il trattamento dell'HIV.
- Indinavir: un inibitore potente e selettivo della proteasi virale, con buona biodisponibilità orale.
- Ritonavir: un inibitore potente che può essere utilizzato per migliorare la biodisponibilità di altri inibitori.
- Lopinavir: un inibitore potente che può essere utilizzato in combinazione con ritonavir.
- Nelfinavir: un inibitore che ha dimostrato di avere una buona efficacia e un profilo di sicurezza favorevole.
Meccanismi di azione degli inibitori della proteasi
- Gli inibitori si legano al sito attivo dell'enzima, bloccando l'attività della proteasi e impedendo la maturazione delle proteine virali.
- La struttura dei siti S3-S2’ è cruciale per il legame degli inibitori.
- L'attività degli inibitori può essere aumentata attraverso la modificazione strutturale per migliorare l'affinità per il sito attivo.
Progettazione razionale di inibitori della proteasi
- La progettazione razionale di inibitori si basa sulla comprensione dettagliata del sito attivo dell'enzima e sulla sua interazione con i ligandi.
- L'obiettivo è creare molecole che si legano in modo specifico al sito attivo, bloccando l'attività dell'enzima.
- L'utilizzo di analisi strutturali e tecniche di modellaggio molecolare aiuta a guidare il processo di progettazione.
Antivirali: Introduzione
- Gli antivirali sono farmaci che aiutano a combattere le infezioni virali.
- Sono usati nel trattamento precoce dell'infezione.
- Hanno una scarsa efficacia contro i virus dormienti o non replicanti.
- Non sostituiscono le vaccinazioni, che offrono una protezione a lungo termine.
- Possono essere usati in associazione con altri trattamenti sintomatici.
- Sono efficaci contro diverse tipologie di infezioni virali tra cui: influenza, raffreddore comune, infezioni erpetiche, epatiti e AIDS.
Virus: Caratteristiche generali
- I virus sono parassiti intracellulari obbligati.
- Producono progenie sfruttando la cellula ospite.
- Sono di piccole dimensioni (0.02-0.4 µm).
- Formati da materiale genetico costituito da un solo acido nucleico (RNA o DNA).
- Il rivestimento proteico protegge il genoma virale e media la penetrazione nella cellula.
- I virus non hanno ribosomi e sistemi enzimatici per la produzione di energia.
- Possiedono poche proteine non strutturali per la replicazione virale.
- Sfruttano le proteine cellulari per la loro riproduzione.
Virus: Struttura
- Core: L'acido nucleico virale più le molecole che ne garantiscono la stabilità.
- Capside: Struttura proteica che racchiude l'acido nucleico o il core.
- Capsomero: Unità proteica che, ripetuta, forma il capside icosaedrico (simmetria icosaedrica a forma sferica).
- Nucleocapside: Acido nucleico più capside.
- Envelope: Involucro lipoproteico esterno (pericapside o peplos).
- Peplomeri: Proiezioni superficiali che protrudono dall'envelope.
- Virione: Particella virale completa liberata al di fuori della cellula.
Replicazione virale
- Il meccanismo di replicazione virale varia a seconda del tipo di acido nucleico:
- DNA a doppio filamento: Replicazione nel nucleo. Trascrizione attraverso polimerasi cellulare o virale.
- DNA a singolo filamento: Sintesi del filamento complementare (polimerasi cellulare). Replicazione dell'acido nucleico virale. Trascrizione del genoma. Sintesi di componenti virali.
- RNA a doppio filamento: RNA segmentato. Trascrizione (polimerasi virale) in mRNA separati. Traduzione dell'mRNA in proteine strutturali. Assemblaggio parziale (stampo per la sintesi di filamenti complementari).
- RNA a singolo filamento con polarità (+): RNA (identica polarità dell'mRNA). Sintesi di un'unica poliproteina che viene poi processata in proteine virali strutturali. Polimerasi per la formazione di RNA genomico.
- RNA a singolo filamento con polarità (-): RNA (non messaggero). Trascrizione in mRNA (polimerasi virale). RNA come stampo per trascrizione e replicazione (genoma segmentato).
- Retrovirus: Trascrizione di RNA virale in DNA virale (DNA-polimerasi RNA dipendente o trascrittasi inversa). Il DNA serve come stampo per il filamento complementare. Il DNA a doppio filamento si integra nel genoma virale (provirus). Successivamente, si verifica la ritrascrizione del DNA virale integrato (polimerasi cellulare). Produzione di RNA genomico e di mRNA più piccoli, che vengono poi tradotti in poliproteine strutturali.
Meccanismo d'azione degli antivirali
- Gli antivirali inibiscono processi replicativi specifici.
- Bloccano preferenzialmente la sintesi degli acidi nucleici o delle proteine virali.
- Non sono in genere attivi contro i virus in fase non replicativa.
- Possono avere scarsa selettività, causando effetti tossici.
- Esiste il rischio di resistenza dovuto a variazioni strutturali del target.
Orthomyxovirus
- Virus dell'influenza A: agente patogeno umano associato a epidemie e pandemie.
- Virus dell'influenza B: causa malattie nell'uomo, meno gravi rispetto al virus A.
- Virus dell'influenza C: infetta esclusivamente l'uomo.
- Costituito da RNA a singolo filamento (-), in 8 segmenti (7 nell'influenza C).
- Penetra nella cellula mediante endocitosi.
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Questo quiz esplora i profarmaci, in particolare il GS-461203, approvato nel gennaio 2013. Analizzeremo le caratteristiche e i vantaggi dei profarmaci phosphoramidato, oltre alle questioni relative alla struttura chimica e alle prestazioni di farmaci specifici come 3′-azidothymidine. Testa le tue conoscenze e scopri di più su questo affascinante argomento!
