Procesos Celulares: Ciclo, Mitosis y Meiosis

Procesos Celulares

• El ciclo celular, los puntos de control, la mitosis, la meiosis y la gametogénesis son temas clave.
• Las células se originan de células preexistentes, acorde con la teoría celular-mitosis.
• Una célula original transmite copias exactas de la información genética a las descendientes a través del ciclo celular.
• La meiosis constituye la base para un tipo de división celular.

Ciclo Celular: Definición y Conceptos Básicos

• Es una secuencia de procesos moleculares, morfológicos y funcionales que llevan a las células a crecer y proliferar.
• La duración del ciclo celular es de 16 a 24 horas.
• El ciclo celular se regula para evitar la proliferación descontrolada de células y la división de células con ADN dañado.
• Comprende dos periodos: la interfase y la mitosis (en células somáticas), y la meiosis (en células germinales).
• La interfase consta de tres fases: G1 (crecimiento inicial), S (replicación del ADN) y G2 (crecimiento final y preparación del aparato mitótico).
• En la fase G1 hay crecimiento celular y condensación del material genético, así como el inicio de la desaparición del nucléolo.
• En la fase G0, las células maduras entran en un período de "espera", sin crecimiento celular, y en algunos casos pueden volver al ciclo.
• Durante la fase S, se duplica el material genético y los centrosomas.
• En la fase G2, hay una segunda fase de crecimiento, síntesis de orgánulos y proteínas, y organización de los componentes celulares.
• La fase M se compone de 5 fases y genera dos células genéticamente idénticas.
• No todas las células son cíclicas. Las células hematopoyéticas tienen una alta actividad mitótica (ciclo continuo).
• Los hepatocitos no suelen dividirse (fase G0) y solo entran en mitosis cuando reciben un estímulo.
• Las neuronas son altamente especializadas y abandonan definitivamente el ciclo celular una vez que se diferencian.

Regulación del Ciclo Celular: Complejos CDK-Ciclinas

• El ciclo está regulado por la fosforilación y degradación de proteinas.
• Los complejos CDK-ciclinas están involucrados en está regulación
• El ciclo está finamente regulado por la fosforilación y la degradación de proteínas que forman complejos.
• Los complejos CDK-ciclinas constan de dos subunidades: una reguladora (ciclina) y una catalítica (quinasa dependiente de ciclinas o Cdk).
• Cdk es la quinasa dependiente de ciclinas.
• La ciclina varía su concentración de forma cíclica.
• La quinasa cataliza la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otra molécula.
• El ciclo celular es un proceso altamente controlado.
• Las cinasas CDK (números) dependen de ciclinas (letras).
• Las cinasas necesitan de ciclinas para poder activarse y ejercer su función.
• En las células humanas, al menos 6 complejos Cdk-ciclina intervienen en la regulación del ciclo celular.

Grupos de complejos Cdk-ciclina

• Cdk-ciclina G1: Cdk4 - ciclina D, Cdk6 - ciclina D regulan el pasaje de G1 a S, la progresión de S y la síntesis de ciclinas posteriores.
• Cdk-ciclina G1/S: Cdk2 - ciclina E preparan para la fase S y sintetizan enzimas que participan en la duplicación del ADN.
• Cdk-ciclina S: Cdk2 - ciclina A estimulan el ingreso de la célula a la fase S y activan proteínas que participan en la replicación del ADN.
• Cdk-ciclina M o MFP: Cdk1 - ciclina B es el factor promotor de la mitosis, que activa e induce los procesos implicados en la mitosis y se forman durante la fase S a G2.
• La presencia de Cdk's es constante, pero su activación depende de la presencia de ciclinas, que se van sintetizando y degradando en las diferentes etapas.
• El ciclo celular avanza en una sola dirección.

Puntos de Control del Ciclo Celular

• Los complejos Cdk-ciclina están involucrados en estos puntos de control.
• Las mutaciones en los genes responsables de estos puntos de control llevan a la inestabilidad genética o cromosómica característica de las células cancerosas.
• Algunos puntos de control incluyen el control de la replicación del ADN, el control del apareamiento de los cromosomas, el control del tamaño celular, y la presencia de nutrientes en el medio.
• Se restablece la condición normal o se induce la muerte programada (apoptosis).

Puntos de control específicos

• Punto de control del ensamblado del huso mitótico.
• Punto de control de la segregación de los cromosomas.
• Punto de control de daño al ADN en G2.
• Punto de control del ADN no duplicado.
• Punto de control de daño al ADN en G1.
• Punto de restricción.
• El primer punto de control es el punto de control de restricción en la fase G1.

Fase G1: Primer Punto de Control

• La célula obtiene sustancias nutritivas y sintetiza ARN y proteínas para sintetizar ADN y duplicación cromosómica durante 9-12 horas.
• Se evalúa el tamaño celular, los procesos fisiológicos y la interacción con la matriz extracelular.
• Se evalúa el potencial de replicación, decidiendo si la célula ingresa a la fase S o se retira del ciclo
• Si la célula sale del ciclo, comienza la diferenciación terminal (GTD) ingresando a la fase GO, pudiendo durar de 9 a 12 horas o toda la vida.
• Este punto de control depende de la proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (pRb) y factores de transcripción esenciales (E2F).
• Punto de control de daño del ADN en G1: Se revisa la integridad del ADN recién duplicado.
• Si el ADN presenta un daño irreparable (altas concentraciones de proteína supresora de tumores p53), la célula no entra a fase S (apoptosis).

Fase S: Segundo Punto de Control

• Inicio de la síntesis de ADN: formación de las cromátides durante 7.5-10 horas.
• Vigila la calidad de la duplicación del ADN.
• La duplicación cromosómica se inicia en sitios específicos: replicones.
• Cada replicón tiene un período asignado para su duplicación durante la fase S.

Fase G2: Tercer Punto de Control

• La célula se prepara para la división celular durante 3.5-4.5 horas.
• Examina el ADN duplicado en preparación para la mitosis.
• Crecimiento celular y reorganización de orgánulos citoplasmáticos antes de la mitosis.
• Cada replicón tiene un período para su duplicación.
• Dos puntos de control verifican la calidad del ADN: el punto de control del daño del ADN en G2 y el punto de control del ADN no duplicado.

Fase M: Cuarto Punto de Control

• La célula experimenta mitosis: cariocinesis y citocinesis durante 1 hora.
• Punto de control del ensamblado del uso mitótico: impide la entrada prematura a la anafase.
• Punto de control de la segregación de los cromosomas: evita el proceso de citocinesis hasta que todos los cromosomas se han separado correctamente.

Resumen Funcional de los Complejos Ciclina-Cdk

• Ciclina D/Cdk4/6: Progresión de la fase G1 mediante la proteína p53 supresora de tumores, proteína de susceptibilidad al retinoblastoma (pRb).
• Ciclina E/Cdk2: Ingreso en la fase S mediante proteínas cinasas ATM o ATR, proteína supresora de tumores p53.
• Ciclina A/Cdk2: Progresión de la fase S mediante la proteína de duplicación A, ADN-polimerasa, proteína de mantenimiento de minicromosoma.
• Ciclina A/Cdk1: Fase S a fase G2 y entrada en la fase M mediante fosfatasa Cdc25, ciclina B.
• Ciclina E/Cdk1: Progresión de la fase M con proteínas asociadas a la cromatina; histona H1; laminas del núcleo; proteínas reguladoras de la miosina; proteínas centrosómicas; factores de transcripción c-fos/jun, c-myb, oct-1, SWI5; proteínas cinasas p60src; caseína cinasa II; proteínas cinasas c-mos.
• El mal funcionamiento en los tres puntos de control del ADN (G1, S y G2) y en la fase M puede conducir a una catástrofe mitótica.
• Una célula anómala (daño en el ADN) puede llevar a la apoptosis o a la oncogénesis (desarrollo de tumores).
• Las células diploides (2n) son aquellas que poseen el número completo de cromosomas de la especie.
• Las células haploides (n) son aquellas que solo contienen la mitad del número de cromosomas de la especie.

Mitosis

• División celular de las células somáticas.
• De una célula diploide se obtienen dos células diploides (misma cantidad de cromosomas), genéticamente idénticas (mismo contenido de ADN).
• Su función es el crecimiento, renovación y reparación de los tejidos.
• Involucra dos procesos: la cariocinesis (división nuclear) y la citocinesis (división del citoplasma).
• El requisito para ingresar a la mitosis es la duplicación del ADN (fase S del ciclo celular).

Fases de la Mitosis

Profase

• Condensación de la cromatina.
• Aparición de dos centrosomas (cada uno con dos centriolos).
• Los cromosomas están formados por dos cromátides hermanas (copias idénticas de ADN).
• Cada cromátide tiene un cinetocoro que sirve como lugar de ensamblaje de los microtúbulos del huso mitótico.
• Desintegración de la envoltura nuclear.
• Migración de los centrosomas a cada polo y formación de los ásteres, que permiten el ensamble de los microtúbulos y la organización del huso mitótico.
• El huso mitótico consta de fibras astrales que irradian desde el centrosoma, fibras polares que se extienden del centrosoma a la zona ecuatorial, y fibras cromosómicas que se extienden desde el centrosoma y se anclan a los cinetocoros.

Prometafase

• Subetapa en la cual los cromosomas terminan de condensarse.
• Movimiento caótico de los cromosomas e interacción con los microtúbulos.
• Anclaje de las fibras cromosómicas del huso y dirección a la zona ecuatorial de la célula.

Metafase

• Los cromosomas se ubican en la placa ecuatorial de manera alineada.
• Cada cromátide debe estar unida por su cinetocoro a una fibra cromosómica de un polo del huso, y la otra cromátide hermana debe estar unida a una fibra cromosómica del polo opuesto del huso.

Anafase

• Las dos cromátides hermanas comienzan a separarse (cromosomas).
• Los cromosomas se mueven por acortamiento de las fibras cromosómicas.
• Elongación de las fibras polares, lo cual separa los polos del huso más.

Telofase

• Los cromosomas se reúnen en los polos opuestos y comienzan a descondensarse.
• Se vuelve a formar la envoltura nuclear.
• Se lleva a cabo la citocinesis, dando como resultado dos células hijas idénticas a la célula antecesora.
• Durante la citocinesis, se forma un anillo contráctil de actina y miosina que se sitúa debajo de la membrana celular, formando un surco de segmentación.

Mitosis(Telofase)

• Resultado Final, 2n2c = 46 cromosomas
• 2n: dos juegos de cromosomas.
• 2c: dos cromátides hermanas.

Meiosis

• División celular de las células sexuales.
• A partir de una célula diploide (2n) se obtienen cuatro células haploides (n) con la mitad del número de cromosomas.
• Función: formación de gametos (ovogonias y espermatogonias).
• Involucra dos divisiones celulares continuas: meiosis I y meiosis II, cada una con cuatro fases.
• El resultado es 1n1c: los cromosomas maternos y paternos se reagrupan, la meiosis II no está precedida por la replicación del ADN, y la información genética parenteral se redistribuye en un nuevo genotipo.

Meiosis I

• División reduccional (profase prolongada y distinta a la mitosis).
• Las células humanas inician con 46 cromosomas (2n) y dos cromátides (2c).
• Finaliza con 92 cadenas de ADN.

Fases de la Meiosis I

Profase I

• Leptoteno: Los cromosomas se ven como filamentos largos y delgados.
• Cigoteno: Las cromátidas hermanas se aproximan a las cromátidas del cromosoma homólogo, unión de cromosomas para formar tétradas (4 cromátides) o bivalentes (dos cromosomas homólogos).
• Paquiteno: Se producen intercambios de fragmentos de cromosoma entre dos cromátidas homólogas (no hermanas): entrecruzamiento o recombinación genética.
• Diploteno: Después del entrecruzamiento, las cromátidas se mantienen unidas por los quiasmas, que son las zonas donde se ha producido el entrecruzamiento separación de los bivalentes que permanecen unidos en los quiasmas.
• Diacinesis: Las cromátidas llegan a su grado máximo de empaquetamiento, se disgrega la envoltura nuclear y aparecen las fibras del huso. Los cromosomas homólogos de cada bivalente se conectan con las fibras del huso.

Metafase I

• Un cromosoma homólogo queda conectado a un polo del huso y el otro homólogo al otro polo.
• La orientación de cada uno contribuye a la variabilidad genética.
• Las dos cromátides hermanas de cada cromosoma homólogo están conectadas al mismo polo, desplazándose juntas en la anafase I.

Anafase I

• No se duplica el cinetocoro, por lo que los cromosomas homólogos con sus dos cromátides se dirigen a polos opuestos.
• Para que se puedan separar los cromosomas, es necesario que los quiasmas desaparezcan.
• Uno de los cromosomas homólogos, paterno o materno, llega a cada polo de forma aleatoria.

Telofase I

• Distensión de los cromosomas.
• La envoltura nuclear puede o no conformarse.
• Resultado: dos células haploides con 23 cromosomas (cada cromosoma cuenta con dos cromátides) teniendo cada célula 46 cadenas de ADN.

Meiosis II

• Es una división ecuacional.
• Hay 2 células que se dividen, teniendo 23 cromosomas y 2 cromatides.
• Es similar a Mitosis.

Fases de la Meiosis II

Profase II

• No hay recombinación.
• Si se formó la envoltura nuclear, esta desaparece.
• Se compactan los cromosomas y se inicia la formación del huso mitótico.

Metafase II

• Los cinetocoros de las cromátides hermanas de cada cromosoma quedan orientados a cada uno de los polos y se anclan a las fibras cromosómicas del huso.

Anafase II

• Las cromátides hermanas se separan y se desplazan hacia cada polo del huso mitótico.

Telofase II

• En cada polo de la célula, los cromosomas se distienden y se forma la cubierta nuclear.
• Al final, se forman cuatro células haploides (23 cromosomas simples), cada una con 23 cadenas de ADN.
• Al final de la meiosis, cada célula tendrá características genéticas distintas debido a la recombinación genética en la profase I, la separación de las cromátides recombinadas en la anafase II, y la segregación aleatoria de los cromosomas homólogos en la anafase I.
• Hombre: Meiosis inicia en la pubertad y es un fenomeno continuo
• Mujer: La meiosis I inicia durante la embriogénesis, se detiene después del nacimiento en el diploteno, y se completa en la pubertad. La meiosis II comienza antes de la ovulación, se detiene en metafase y concluye solo cuando el ovocito es fertilizado.

Errores en la Meiosis

• Si hay errores en la meiosis, se producen cambios en la estructura o en el número de gametos, con alteraciones morfológicas y funcionales.
• Algunos tipos de errores son las alteraciones estructurales (errores en la recombinación entre secuencias homólogas no alélicas, deleciones, duplicaciones e inversiones) y las alteraciones numéricas (errores en la segregación de cromosomas homólogos o en la no disyunción de las cromátides hermanas, poliploidías y aneuploidías).
• Tipos de mutaciones cromosómicas: deleción, duplicación, inversión, translocación, haploidía, poliploidía y aneuploidía.
• Alteraciones producidas por aneuploidías: monosomía X (síndrome de Turner), trisomía 13 (síndrome de Patau), trisomía 18 (síndrome de Edwards), trisomía 21 (síndrome de Down), síndrome de Klinefelter y trisomía del X.

Gametogénesis

• Es la formación de gametos masculinos y femeninos, que cuando concluyen su formación son genotípica y fenotípicamente maduros, y capaces de participar en la fertilización.
• La fertilización es la unión del gameto masculino (espermatozoide) con el gameto femenino (ovocito) para formar un huevo o cigoto.
• La gametogénesis inicia con la aparición de células germinales que en la segunda semana dan origen a células germinales primordiales, en la tercera semana migran al saco vitelino (gastrulación), y en la cuarta semana migran del saco vitelino hacia las gónadas en desarrollo.
• En la quinta semana finaliza la migración y continúan las mitosis con el genotipo del embrión (XX o XY).
• Algunas células germinales pueden perderse durante la migración y llegar a sitios diferentes, muriendo o formando teratomas.

Espermatogénesis

• Comienza con la pubertad y continua en la vida adulta.
• Los túbulos seminíferos intervienen en la formación y maduración morfológica de los espermatozoides.
• Los conductos genitales hacen maduración fisiológica y transportan los espermatozoides al aparato genital femenino (fertilización).
• Las glándulas anexas producen sustancias esenciales para la maduración y transportan los espermatozoides y la formación del líquido seminal.
• Los túbulos seminíferos constan de dos estirpes celulares: células sustentaculares y células espermatogénicas

Células Sustentaculares

• Las células sustentaculares ("Nodrizas") alojan las células espermatogénicas.
• Funciones: captar testosterona y hormona folículo estimulante, formar la barrera hematotesticular, fagocitar células espermatogénicas en degeneración, producir sustancias inhibidoras y estimuladoras de la mitosis/meiosis, y controlar/nutrir células espermatogénicas.