Pharmacocinétique : étude et objectifs clés

• La pharmacocinétique est l'étude descriptive et quantitative de ce qu'il advient d'un principe actif dans l'organisme après son administration.
• La pharmacodynamie et la pharmacocinétique sont liées.

Objectifs de la Pharmacocinétique

• Déterminer la quantité de médicament atteignant le sang et les sites d'action.
• Mesurer la répartition du médicament entre divers organes et tissus.
• Évaluer les modalités d'élimination du médicament par l'organisme.
• Maintenir l'efficacité du médicament sans provoquer de toxicité ni d'accumulation.
• Considérer l'influence de l'alimentation et du mode de vie.
• Prendre en compte les variations de l'effet selon l'état physiologique (âge, sexe) et pathologique.
• Étudier les interactions médicamenteuses sur les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion (ADME).

Questions clés en recherche et développement pharmacocinétique

• Le principe actif traverse-t-il l'épithélium digestif ? Ceci conditionne la voie d'administration, les choix galéniques futurs et l'avenir du médicament.
• Comment le principe actif est-il métabolisé ? Cela conditionne la future posologie, la pharmacochimie, le choix des espèces animales pour les études précliniques, la variabilité inter- et intra-individuelle et la sécurité du médicament.
• Le principe actif atteint-il le tissu cible ? Cela conditionne la biopharmacie, la forme vectorielle et l'efficacité du médicament.
• Le principe actif est-il éliminé ? La réponse influence l'accumulation, la prédiction de variabilité, la sécurité du médicament, et la posologie future.
• Quelle sera la posologie ? Elle est dictée par l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques et nécessite des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques pour identifier les corrections posologiques nécessaires.

Pré-pharmaceutique

• La pré-pharmaceutique concerne la libération et la mise en solution des principes actifs.
• Elle dépend de la forme galénique et des propriétés physico-chimiques des molécules.
• La résorption est la somme de l'absorption et de la dissolution.

Trajet du médicament et absorption

• Le trajet du médicament vers la circulation générale implique le passage des membranes biologiques et la dégradation au premier contact d'un organe sur son parcours.
• L'absorption fait référence au mouvement d'un médicament depuis son site d'administration vers la circulation sanguine.

Membranes biologiques

• Les membranes biologiques sont des bicouches phospholipidiques, pouvant inclure des transporteurs.
• La diffusion passive est un mécanisme de passage à travers la membrane biologique qui ne requiert pas d'énergie, suivant le gradient de concentration.

Loi de Fick

• La loi de Fick décrit la diffusion d'un médicament à travers une membrane, où :
  • dQ/dt est le taux de diffusion.
  • D est le coefficient de diffusion du médicament.
  • S est la surface de la membrane.
  • C1 et C2 sont les concentrations de part et d'autre de la membrane.
  • E est l'épaisseur de la membrane.

Absorption optimale

• Une bonne absorption requiert un principe actif soluble (hydrophile, ionisé) ou capable de traverser une membrane lipidique (lipophile, non ionisé).
• Le degré d'ionisation du médicament est un facteur déterminant.

Facteurs d'absorption

• L'absorption dépend du pH du milieu, du pKa du principe actif, de la liposolubilité et de la forme galénique.
• L'absorption se fait essentiellement par diffusion passive.

pH et pKa

• L'équation pour les acides est log([forme ionisée]/[forme non ionisée]) = pH milieu - pKa médicament.
• L'équation pour les bases est log([forme non ionisée]/[forme ionisée]) = pH milieu - pKa médicament.

Sites d'Absorbtion

• Œsophage: La résorption est limitée en raison d'un temps de latence insuffisant, sauf exception avec les voies sublinguales.
• Estomac: Peu favorable en raison d'une faible surface, d'une muqueuse épaisse et d'une faible vascularisation.
• Intestin grêle (duodénum/jéjunum): Site plus favorable grâce à une surface importante et un pH acide.
• Intestin grêle (iléon): Très favorable en raison d'une grande surface (200 m², 4-5 m), d'une forte vascularisation et de la présence de transporteurs actifs.
• Côlon : il s'agit du lieu privilégié pour la majorité des formes per os.

Mécanismes de passage impliqués

• Diffusion facilitée : utilise des transporteurs suivant le gradient de concentration avec ou sans perméase
• Transport actif : Rare, nécessite de l'énergie et opère contre le gradient, surtout présent dans le cerveau et peu dans l'intestin.

Voies d'administration

• Le médicament est transformé dans le foie, puis repasse dans le sang; s'il est trop lipidique, il est éliminé par la bile, sinon, par les reins.
• La définition de la voie d'administration est le processus par lequel le médicament passe de son site d'application à la circulation générale.
• Les voies d'administration concernées sont orale, transcutanée, rectale et transmuqueuse, intra-musculaire, et sous-cutanée.
• La voie intraveineuse ne pose pas de problème de résorption.

Facteurs modulant la résorption

• Passage membranaire : entraine une perte potentielle de médicament et parcours différent selon la voie d'administration.
• La dissolution du principe actif est un élément d'importance de la forme pharmaceutique.

Stratégies d'amélioration de l'absorption orale en cas d'absorption faible

• Utiliser une formulation galénique plus complexe pour protéger le PA, contrôler la libération, ou cibler des zones spécifiques du tractus digestif.
• Envisager une solution pharmacochimique comme un pro-médicament, ou opter pour une administration parentérale (IV) si nécessaire.

Facteurs influençant la résorption passive

• La dissolution du principe actif est cruciale. L'équilibre entre la forme ionisée (aidée par l'excipient) et la forme non ionisée aux abords de la cellule permet l'entrée.
• Baisse de la vidange gastrique:Repas riche en graisses, exercices physiques, ulcères, chaleur, prise d'anticholinergiques.
• Augmentation de la vidange gastrique: consommation d'eau, station debout, prokinétiques.
• Débit sanguin sous-muqueux : Intestin > estomac.

Premier passage

• Le premier passage est la modification d'un PA par biotransformation lors du premier contact avec un organe avant d'atteindre la circulation générale.

Influance de la Voie d'Administration

• Les voies orales sont soumises à un premier passage plus important que les voies pulmonaires, cutanées, intramusculaires, sous-cutanées, intraveineuses et intra-artérielles.
• Le coefficient d'extraction par organe (Ein, Eh, Ep, Ec) est un facteur déterminant.

Voie Orale

• Le médicament subit un premier passage intestinal, un passage hépatique (1er passage hépatique), passe dans le sang veineux et peut subir un premier passage pulmonaire.
• La dégradation enzymatique est un mécanisme impliqué important, surtout lors du premier passage hépatique oral.
• Il peut y avoir un premier passage systémique (rare par voie IV) et une contribution variable de bactéries.

Facteurs modulant le premier passage

Ceux-ci inclus l'activité enzymatique, l'âge, le débit sanguin, les états physiologiques (hépatites, cirrhose, insuffisance cardiaque).

Conséquences cliniques

• Une perte de médicament peut diminuer l'effet thérapeutique.
• La formation de métabolites actifs peut augmenter l'effet thérapeutique.
• Certains médicaments ne sont actifs que par leurs métabolites.

Biodisponibilité absolue

• Représente la fraction ou le pourcentage du médicament en solution qui atteint la circulation générale après administration.
• Après administration, la quantité de médicament biodisponible varie.
• La voie IV est la référence, avec une biodisponibilité de 1 (100%).
• Le paramètre pharmacocinétique est F = f x (1 – E), avec F étant le coefficient de résorption et E le coefficient d'extraction organe.

Calcul de la biodisponibilité absolue

• La biodisponibilité absolue (F) se calcule par: F = (ASCorale / ASCIV) x (DoseIV / DoseOrale)
• ASC est l'aire sous la courbe (intégrale C de 0 à l'infini).
• Pour une voie IV, F = 100 %. AUC est l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques.

Facteurs modulant la biodisponibilité

• Facteurs: alimentation, âge, états pathologiques diminuant le premier passage hépatique et interactions médicamenteuses.
• L"aire sous la courbe en IV est plus importante que les autres aires sous la courbe.

Intérêt et limites de la biodisponibilité

• Elle reflète l'efficacité potentielle du médicament et nécessite une voie de référence (IV).
• La biotransformation n'est pas toujours égale à la perte.

Biodisponibilité relative

• Biodisponibilité relative: pourcentage de médicament atteignant la circulation générale lors d'une étude comparative entre une nouvelle forme et une forme de référence.
• La biodisponibilité relative compare les différentes voies d'administration ou formes pharmaceutiques d'un médicament.

Distribution du Médicament

• Après l'absorption, la distribution est la 2e étape.
• Cette phase inclut la fixation aux constituants du sang et des tissus en visant le volume de distribution.
• La distribution est définie par le ratio concentration plasmatique/sanguine. La concentration sanguine est différente de la concentration plasmatique.

Facteurs clés de la distribution

• Le taux entre le sang et le plasma est le concentration sanguine / concentration plasmatique.
• Fraction concernée : protéines > cellules.

Distribution sanguine

• Loi d'action de masse : [M] + [P] ↔ [MP].
• La constante d'affinité Ka est [MP]/([P]x[M]). La constante de dissociation Kd est 1/Ka. Le site de liaison est le site fixateur du médicament sur la protéine.

Spécificité et mécanismes de liaison

• Spécificité : les sites de liaison peuvent être spécifiques (ex : Warfarine, ibuprofène sur AIB) ou liés à la bilirubine et aux acides gras.
• Saturabilité : l'occupation de tous les sites augmente la forme libre. La liaison est réversible, sauf pour l'aspirine et dépend de la température.

Distribution tissulaire

• La séparation des formes libres et liées est évaluée par dialyse à l'équilibre, utilisant une membrane semi-perméable. Une autre façon de faire est l'ultrafiltration.
• A l'équilibre, la concentration plasmatique d'une substance médicamenteuse donne une concentration bien précise au niveau tissulaire.
• Seule la fraction libre va être distribuée dans le tissu.

Influence de la concentration

• La distribution est réversible, et le tissu peut libérer le médicament dans le sang.
• Si la concentration libre dans le sang diminue, la fraction dans les tissus le sang.

Facteurs influençant la distribution

• Fixation aux protéines : moins de fixation plasmatique peut augmenter la diffusion, sauf si les tissus ont plus d'affinité que les protéines plasmatiques.
• Propriétés physico-chimiques : le coefficient de partage est important.
• Irrigation des organes : les organes très irrigués reçoivent plus de médicament.

Volume de distribution

• Le volume de distribution (Vd) est le volume fictif nécessaire pour contenir tout le médicament à la même concentration que dans le plasma.
• Vd = Dose / C0.

Paramètre pharmacocinétique

• Si la fixation plasmatique est faible, le volume de distribution augmente. Si la fixation plasmatique est forte, le volume de distribution diminue.

Relation avec les volumes physiologiques

• A l équilibre, Vd = Vplasma + (fu/fut) x Vtissus.
• La distribution dépend de Fu, transport, débit sanguin, taille de l'organe.
• Un Vd élevé indique une forte concentration tissulaire et une distribution non homogène.
• Un Vd faible est proche du volume plasmatique minimum de 3L.

Facteurs qui modulent le volume de distribution

• L'âge modifie Vd, avec des variations liées à l'eau corporelle, à la graisse et à la fixation protéique. La grossesse augmente le volume extracellulaire, le débit et le volume de distribution.

Cas particuliers

• Passage dans le SNC : 3 lieux de passage possibles : sang vers tissu, sang vers LCR, et LCR vers tissu cérébral.
• Barrière foeto-placentaire : passage de molécules liposolubles sous forme libre.

Élimination

• La clairance plasmatique ou sanguine d'un médicament par un organe est le volume de plasma ou de sang totalement débarrassé du médicament par unité de temps, soit Clorgane = Q x E. Q indique le débit.
• Clairance d'organe est la quantité de médicament éliminé du sang par un organe par unité de temps.
• La clairance totale est la somme des clairances rénale et hépatique (Cltot = Clr + ClH), où ClH peut être décomposée en clairance métabolique moins clairance biliaire.

Clairance rénale

• Elle est décrite par l'équation : Excrétion urinaire = Filtration + Sécrétion – Réabsorption.

Fonctionnement des reins

• Filtration glomérulaire : Seule la forme libre du médicament est filtrée
• Sécrétion tubulaire active : Transporteurs excrétant le médicament par processus saturable
• Réabsorption tubulaire passive : Influence du pH urinaire et du pKa du médicament

Facteurs modifiant la clairance rénale

• Age: Diminue chez le nouveau-né et les sujets âgés.
• Etats pathologiques: Augmentation si baisse de la fixation protéique, baisse en cas d'insuffisance rénale ou d'hypoperfusion rénale.

Évaluation de la fonction rénale

• Taux de filtration glomérulaire (TFG) : Indicateur clé chez sujets sains ou malades.
• Créatinine : Surestimation du TFG.

Clairance hépatique

• La clairance hépatique est la clairance de métabolisme + biliaire.
• Les rappels physiologiques sont que le foie a une double capillarisation, des activités enzymatiques multiples, et une sécrétion biliaire. La biotransformation a lieu dans les membranes intestinales, les poumons, reins, kératinocytes et les astrocytes.

Processus de métabolisation

• Métabolisation au niveau du foie par les enzymes de phase I qui rendent les produits plus hydrophiles. Le produit entre ensuite dans les reins pour être éliminé.
• Intérêt de la biotransformation des xénobiotiques: des composés plus hydrophiles, plus facilement assimilables par les voies urinaires, qui sont plus aisément éliminés.
• La clairance hépatique est le volume de sang hépatique totalement débarrassé d'un médicament par unité de temps. Deux processus: métabolisation et excrétion.

Clairance métabolique

• La clairance métabolique dépend d'enzymes qui suivent une cinétique michaelienne.
• Elle s'exprime comme Clm = Vm / (Km + Cu).

Principales réactions métaboliques

• Phase I : fonctionnalisation augmentant la polarité des molécules.
• Phase II : conjugaison augmentant la polarité par appariement avec des molécules polaires.

Systèmes enzymatiques cruciaux dans les réactions de phase I

• Oxydation : REL qui mono-oxygénase le cytochrome p450 (CYP) qui réduit. Ce dernier catalyse des réactions d’oxydation, ainsi que des réactions de réduction (CYP).

Cytochrome P450

• Complexe multi-enzymatique comprenant une hémoprotéine (cytochrome p450) et une enzyme réductrice.
• Douze familles identifiées chez l'homme.

Biotransformation

• CYP3A4 est impliqué dans la biotransformation de la majorité des médicaments.
• On compte l'induction enzymatique, mais également des effets non immédiats (induction génétique, traduction).

Facteurs modifiant la clairance métabolique

• Ceci inclut l'espèce, l'âge, le polymorphisme génétique, les hépatites, et la variation du pool d'enzymes hépatiques.

Clairance biliaire

Voici quelques points clés à propos de la clairance biliaire :

• Elle affecte les médicaments polaires et/ou ionisables
• Elle utilise un mécanisme de sécrétion active dans la bile
• Elle peut être modulée par les cholestases, l’immaturité haptique, l'insuffisance rénale, la compétition médicamenteuse et les flux sanguins dans l'organe.
• Elle concerne un cycle entéro-hépatique

Pharmacocinétique en administration unique

• L'évolution des concentrations dépend de la voie d'administration.
• Avec la voie IV, la décroissance est mono-exponentielle avec effet max plus rapide que la voie orale.

Temps de demi-vie

• Divise t par 2 les concentrations plasmatiques quand l'équilibre atteint est indépendant de la voie donnée.

La demi-vie dépend de la clairance et du volume de distribution

• ln(2) * Vd / cl.
• Conditionnement de l'état de l'équilibre après la prise de médicament.

Temps de demi vie

• Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre prédit une perfusion ou prise répétée.
• Si la demi-vie est élevée, il faudra plus de temps pour atteindre le plateau. La concentration obtenue au niveau du plateau est aussi plus grande et augmente les risque de toxicité.

Influence de la dose

• Diminution de la dose :Diminution du temps pour atteindre un plateau
• Effet du rythme d'administration : Pas d'influence sur la concentration moyenne d'un dosage mais des risques de toxicité plus élevés
  • L'exposition cible est un rapport posologie /expositions/effets
  • Le produit peut être considéré comme éliminé après 7 demi-vies
  • La constante d'élimination du médicament est ln(2) / T(1/2)

Demi-vie du médicament

• Demi-vie constante en cinétique linéaire, quelle que soit la dose. Elle varie de quelques minutes à plusieurs années.
• Elle prend compte les concentrations plasmatiques. Si le médicament augmente, elle est dite non linéaire.

Utilisation des paramètres pharmacocinétiques pour définir un schéma posologique Clairance et l'exposition cible. Elle est basée sur un calcul entre la clairance ou le nombre de capacités d'épuration :

    Clairance
Dose = * AUC Target
Biodisponibilité
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