Pénétrance, Héritabilité et Épigénétique

Pénétrance et Héritabilité

• La prévalence mesure l'état de santé d'une population à un moment ou période donnée.
• Le taux de prévalence est une proportion, généralement en pourcentage, calculée par rapport à la population.
• La pénétrance est l'expression statistique du génotype en phénotype au sein d'une population, reflétant la différence entre les proportions génotypiques et phénotypiques.
• L'héritabilité est la proportion des variations phénotypiques attribuables aux variations génétiques.
• Pour une maladie liée à des mutations, la prévalence dépend de la pénétrance des gènes impliqués et de l'héritabilité de la maladie.
• Les variations de pénétrance d'allèles dépendent de l'expression d'autres gènes, de l'influence de l'environnement, ou du hasard.
• Les tests génétiques ne suffisent pas toujours à déterminer la probabilité de développer une maladie à composante génétique.

Épigénétique

• Initialement, le terme désignait l'influence de l'environnement sur le développement des phénotypes.
• Aujourd'hui, l'épigénétique englobe les modifications/marques épigénétiques sur le génome (et les histones) qui modifient l'expression des gènes sans altérer la séquence nucléotidique de l'ADN.
• Ces marques, constituant l'épigénome, agissent au niveau des séquences régulatrices de l'ADN.
• L'épigénétique aide à expliquer pourquoi les cellules, bien que contenant les mêmes 46 chromosomes et environ 25 000 gènes, diffèrent et n'assurent pas les mêmes fonctions.
• Cela explique également pourquoi de vrais jumeaux partageant le même génome ne sont jamais parfaitement identiques.

Modifications/Marques Épigénétiques

• Stables et héritables au cours des divisions cellulaires (mémoire cellulaire).
• Activatrices ou inhibitrices, capables de modifier l'expression génique et de définir des phénotypes spécifiques, intervenant dans la différenciation cellulaire et le développement embryonnaire.
• Réversibles et modifiables en fonction de l'environnement (dynamiques).
• Facteurs extrinsèques : nutrition, stress, changements climatiques, environnement in utero, conditions d'élevage, exposition aux toxines.
• Facteurs intrinsèques : sexe, âge, stades physiologiques, type cellulaire.
• Les épimutations, qui ne modifient pas l'ADN comme les mutations, sont héritables mitotiquement et peuvent être à l'origine de pathologies.
• Les marques épigénétiques peuvent potentiellement passer à la descendance via la méiose, avec une transmission intergénérationnelle documentée, surtout chez les plantes.
• Elles peuvent influencer la sélection naturelle et l'évolution.
• Le développement d'un individu (zygote à nouveau-né) est sensible aux facteurs environnementaux, impliquant que les variations durant la gestation peuvent modifier le phénotype à long terme.
• L'épigénome est l'ensemble des modifications/marques épigénétiques d'une cellule.
• Elles modifient l'expression du génome, permettant la différenciation des cellules et contribuant à la variabilité des phénotypes.
• Elles mettent en place des états transcriptionnels différentiels pour les différents types cellulaires de chaque tissu.
• Elles sont dynamiques, causées par des facteurs intrinsèques et extrinsèques.
• Elles dépendent de la séquence du génome et peuvent être influencées par des mutations spontanées et induites par l'environnement.
• Les cellules souches embryonnaires ont un épigénome très proche avant la différenciation, tandis que les cellules d'un même type cellulaire ont des épigénomes similaires après la différenciation.

Régulation du Génome

• Certains gènes sont actifs temporairement et déterminent la différenciation cellulaire (gènes "allumés").
• D'autres gènes codent des protéines spécifiques présentes uniquement dans certaines cellules (gènes "éteints").
• Certains gènes sont exprimés continuellement dans toutes les cellules pour leur bon fonctionnement (gènes de maintenance ou "ménage").
• Différents états sémantiques pour un gène : actif/inactif, allumé/éteint, exprimé/réprimé.
• Un gène est un segment d'ADN contenant l'information nécessaire à la synthèse d'une ou plusieurs molécules constituant l'organisme.
• Un gène est dit actif/allumé/exprimé quand sa synthèse a lieu, sinon il est inactif/éteint/réprimé.
• Différents degrés d'expression génétique existent : gènes très actifs/surexprimés, ou partiellement réprimés.
• Les gènes régulés utilisent des protéines régulatrices (facteurs de transcription) qui se lient aux régions régulatrices des gènes.
• Les gènes sont exprimés différemment selon le type cellulaire ou les conditions extérieures, comme les gènes de l'hémoglobine ou de l'insuline.
• Des réseaux changeants d'interactions entre gènes sont importants lors du développement embryonnaire.

Concepts de l'Expression Génique chez les Eucaryotes

• Il existe plusieurs points de régulation pour les gènes, affectant leur taux d'expression.
• La machinerie épigénétique assure les modifications épigénétiques grâce à des familles d'enzymes aux activités antagonistes : DNMT, TET, KMT, KDM, HAT et HDAC.
• On distingue trois principales modifications/marques/régulateurs épigénétiques.

Méthylation de l'ADN

• La méthylation est l'attachement d'un radical méthyle (CH3) sur une cytosine dans un dinucléotide CpG.
• Cela crée des 5-méthylcytosines (5-meC), seule marque épigénétique de l'ADN, qui inhibe ou active l'expression du gène et est transmissible mitotiquement.
• La méthylation est dynamique dans les îlots CpG situés en amont du site d'initiation de la transcription.
• Elle est effectuée par les DNMT (ADN méthyltransférases) catalysant le transfert des groupes méthyle.
• La méthylation de l'ADN modifie la transcription des gènes en empêchant la liaison des protéines transcriptionnelles ou en remodelant la chromatine via des protéines nucléaires.
• Rôles/effets de la méthylation : inhibition de l'expression sur les régions régulatrices/promoteurs, rôle activateur en limitant les démarrages de transcription illégitimes, et inactivation du chromosome X chez les femelles.
• La déméthylation active l'ADN lors de la reprogrammation épigénétique dans les cellules germinales et l'embryon préimplantatoire, par absence de DNMT ou action de l'enzyme TET.

Histones

• Sont de petites protéines liées à l'ADN (nucléosomes) qui subissent des modifications épigénétiques.
• Acétylation (active) et méthylation (active ou réprime) peuvent stimuler ou bloquer l'expression génique.
• Elles influencent la transcription et la traduction, modifiant l'accessibilité de l'ADN et la condensation de la chromatine.
• Ces modifications touchent différents acides aminés, créant des variantes post-traductionnelles avec des rôles fonctionnels différents.
• Elles sont contrôlées par des enzymes comme les histone acétyltransférases (HAT), désacétylases (HDAC), méthyltransférases (KMT) et déméthylases (KDM).

ARN non Codants

• Ces ARN n'encodent pas de protéine mais interagissent avec l'ARNm ou des modulateurs transcriptionnels.
• Ils adoptent des structures spécifiques appelées « tige-boucle ».
• Classés selon leur taille (petits ARN non-codants comme les microARN (miARN) et les small interfering ARN (siARN), et longs ARN non-codants), leur fonction et localisation génomique.
• Les miARN et siARN contrôlent l'expression des gènes après transcription en se liant à l'ARNm, inhibant la traduction ou activant la dégradation de l'ARNm.
• Les longs ARN non-codants régulent l'expression des gènes en interagissant avec des activateurs/répresseurs et en recrutant des protéines épigénétiques.
• Rôles importants dans la physiologie des cellules, avec une implication dans de nombreuses pathologies, car la dérégulation de leur expression peut causer des cancers en initiant des proliférations anormales.

Régulation de l'Expression du Gène chez les Eucaryotes

• Modification de la chromatine influence la structure des gènes, où les gènes dans la chromatine fortement compactée ne sont généralement pas transcrits.
• L'acétylation des histones semble assouplir la structure de la chromatine, améliorant ainsi la transcription
• La méthylation de l'ADN réduit généralement la transcription.
• Régulation de l'initiation de la transcription par les éléments de contrôle de l'ADN dans les enhancers, liés à des facteurs de transcription spécifiques.
• Les introns sont enlevés et les exons joints grâce à l'épissage alternatif de l'ARN.
• La dégradation de l'ARNm, car chaque ARNm a une durée de vie caractéristique, déterminée en partie par des séquences dans ses régions 5' et 3' UTR.
• L'initiation de la traduction peut être contrôlée via la régulation des facteurs d'initiation.
• Traitement et dégradation des protéines sont sujets à régulation.

Divers Usages du Mot "Gène"

• La définition de l'ADN peut être enrichie par l'épigénétique grâce à la notion de marques épigénétiques qui influencent l'expression du gène.
• Il y a transmission d'une information génétique sur la nature de la protéine et une information épigénétique sur l'expression du gène.
• Avec la génétique classique, un allèle inactif d'un gène est dû à une mutation de la séquence codante ou régulatrice; avec l'épigénétique, cela peut être dû à une marque épigénétique, et dans les deux cas, c'est héritable (mitotique).

Notion de Phénotype

• Le phénotype est complexe, pas juste l'expression d'un seul génotype.
• Le phénotype exprimé résulte de facteurs génétiques (polymorphisme allélique, mutations), environnementaux (expression de certains allèles soumise à l'environnement), épigénétiques (méthylation ADN, facteurs sur les histones, microARN), et métaboliques (complexité des voies métaboliques).

Opéron

• Un opéron est une unité génétique de transcription chez les procaryotes, composée d'opérateurs, de gènes adjacents (cistrons), et d'un promoteur unique qui régule l'expression.
• Le promoteur est la zone qui contrôle le début de la transcription de l'opéron en recrutant l'ARN polymérase.
• L'opérateur est la zone de contrôle qui permet l'activation/désactivation du promoteur via un inducteur.
• Le gène régulateur code pour des facteurs de transcription qui se lient au promoteur, régulant l'expression de l'opéron.
• Opérons inductibles: inhibés par un répresseur
• Opérons répressibles: toujours transcrits sauf si le répresseur est activé par un corépresseur.

Induction par le Substrat

• Dans l'opéron lactose, la transcription est réprimée par défaut par un répresseur actif qui bloque le site de promotion.
• La transcription est induite par la présence de lactose, qui inactive le répresseur.
• En l'absence de lactose, il n'y a pas production des enzymes nécessaires à l'utilisation du lactose.

Répression par le Produit Final

• La transcription de l'opéron est induite par défaut grâce à l'état inactif du répresseur
• L'opéron d'histidine est induite.
• La transcription sera réprimée par la présence du produit final, histamine, qui active le répresseur.

Croissance Bactérienne et Diauxie

• La diauxie est une courbe de croissance en 2 phases avec un arrêt intermédiaire, lorsqu'une population bactérienne est mise dans un milieu de culture minimum contenant deux glucides.
• Après l'épuisement du premier glucide, la répression de l'opéron est levée et le second glucide peut être utilisé.