Oncologia Chapter 8 - Targeted Chemotherapy

Targeted Chemotherapy

• La targeted chemotherapy si concentra sull'identificazione dei meccanismi molecolari (pathway) e di molecole (proteine, enzimi, chinasi) che portano all'alterata proliferazione delle cellule tumorali.

Classificazione dei farmaci

• I farmaci possono essere divisi in due diverse categorie:
  • Piccole molecole, che nella maggior parte dei casi sono inibitori enzimatici (ma non solo), in particolare inibitori di chinasi e molto più spesso di tirosin-chinasi.
  • Molecole di origine biologica, quindi nella stragrande maggioranza dei casi anticorpi monoclonali.

Piccole Molecole

• Imitatinib:
  • La target chemotherapy nasce con Imatinib (inibitore chinasico), una piccola molecola utilizzata nel trattamento della leucemia mieloide cronica.
  • Può essere utilizzato anche per altre situazioni tumorali (es. tumori stromali del tratto GI).
• Ponatinib:
  • Si tratta di un inibitore di TK di terza generazione, sviluppato specificamente per superare la mutazione più frequente di ABL1 (T315I) la quale conferisce resistenza ai farmaci delle generazioni precedenti.
• Asciminib:
  • Approvato nel 2021, è un farmaco che, rispetto agli altri, lega un sito diverso, in particolare ABL myristoil pocket.
• Regorafenib:
  • Si tratta di un inibitore di TK con spettro d'azione molto più ampio, che agisce sia sulle tirosina chinasi che sulle serina treonina chinasi.

Inibitori di TK contro EGFR

• Gefitinib:
  • Si tratta del primo storico inibitore di TK attivo contro EGF-Receptor, somministrato per via orale ed attivo contro alcuni casi di tumore al polmone (10-35%).
• Erlotinib:
  • Approvato anche per alcune tipologie di tumore al pancreas, ha effetti di tossicità a livello cutaneo.
• Osimertinib:
  • Si tratta di un inibitore TK di terza generazione che agisce anche laddove si verifichi la mutazione T790M, la quale conferisce resistenza a tutti i farmaci di prima e seconda generazione.

ALK Inhibitors

• Crizotinib:
  • Farmaco che va a targhettare la fusione di EML4-ALK. È somministrabile per via orale (due volte/die).
• Ceritinib:
  • Approvato dall’FDA nel 2014 per il cancro polmonare non a piccole cellule Alk+.
• Alectinib:
  • Approvato per il cancro polmonare non a piccole cellule Alk+.
• Entrectinib:
  • Farmaco sviluppato successivamente in Italia, sempre attivo contro il tumore al polmone non a piccole cellule con mutazione di ALK.

BRAF Inhibitors

• Vemurafenib:
  • Sviluppato appositamente per i tumori che presentano mutazioni driver sul gene BRAF, approvato nel 2011 per il melanoma metastatico.
• Dabrafenib:
  • Molecola utilizzata allo stesso modo del Vemurafenib, usata anche nel tumore della tirodie e nel tumore del polmone non a piccole cellule.

Inibitori di ER (recettore degli estrogeni)

• Antagonisti del recettore degli estrogeni, detti più correttamente SERM (selective estrogen receptor modulators):
  • Molecole che possono avere un profilo di attività da antagonista o agonista a seconda del sottotipo recettoriale che vanno a colpire.
• Inibitori dell’aromatasi:
  • L’aromatasi è l’enzima che dà inizio alla sintesi degli estrogeni rendendo aromatico il primo anello della struttura steroidea.

Inibitori di HER2

• Trastuzumab:
  • Primo anticorpo monoclonale usato per questo tipo di target.
• Lapatinib:
  • Inibitore tirosina chinasico che agisce sia su EGFR che su HER2.

Inibitori del pathway PI3K/AKT

• Alpelisib:
  • Approvato per il tumore alla mammella.
• Buparlisib:
  • In trial per il carcinoma della mammella.

Inibitori di CDK

• Palbociclib:
  • Approvato per il tumore della mammella HER2-negativo.
• Ribociclib:
  • Approvato per il tumore della mammella HER2-negativo.
• Abemaciclib:
  • Approvato per il tumore della mammella HER2-negativo.

Inibitori di PARP

• Olaparib:
  • Approvato per il cancro della mammella triplo negativo.
• Talazoparib:
  • Approvato per il cancro della mammella triplo negativo.
• Niraparib:
  • Approvato per il cancro della mammella triplo negativo.

Inibitori di mTOR

• Everolimus:
  • Approvato per tumori della mammella HER2- ER+.

Ibrutinib

• Utilizzato prevalentemente per le neoplasie a carico dei linfociti B del sangue.### RAS Inibitori
• RAS è una piccola proteina difficile da inibire, coinvolta nel ciclo delle GTPasi
• Non esistono approcci farmacologici adeguati che si basano sul blocco dell'attività di RAS, pertanto è sempre stato considerato il target undruggable
• RAS è mutato in moltissimi tumori e rappresenta il target ideale
• Il 40% dei pazienti con CRC hanno mutazioni di KRAS, che non sono necessariamente mutazioni driver ma possono anche essere acquisite nel tempo

AMG510 (Sotorasib)

• È un farmaco in grado di bloccare in modo specifico RAS con mutazione su G12C
• La difficoltà nello sviluppo di questa molecola stava nel fatto che il suo compito era quello di bloccare RAS nella sua condizione inattiva
• Gli effetti collaterali del sotorasib sono tutti di grado 1 o 2, per cui assolutamente poco rilevanti

Inibitori del pathway di Hedgehog

• I farmaci che bloccano questo meccanismo sono stati sviluppati a partire da un'osservazione: gli avvelenamenti da ciclopamina degli animali da pascolo portavano alla nascita di animali con un solo occhio al centro della testa
• La ciclopamina agisce andando a bloccare il sito di legame tra la proteina transmembrana Smoothened (gene: SMO) e l'oxisterolo
• Vismodegib è stato approvato per il carcinoma a cellule basali, caratterizzato da mutazioni di Ptch1 e SMO

Agenti differenzianti

• Il caso classico è quello che riguarda la traslocazione ABL-RARα presente nella leucemia promielocitica acuta
• L'acido all-trans retinoico o ATRA può essere somministrato per ristimolare il recettore RARα
• In associato con il triossido di arsenico, può essere usato anche nei casi di relapse della malattia stessa

Farmaci biologici

• L'approccio è quello di andare a bloccare dall'esterno i target specifici, prevalentemente utilizzando anticorpi monoclonali
• Anti-EGFR:
  • Cetuximab: tumore del colon, carcinoma a cellule squamose
  • Panitumumab: approvato per alcuni tipi di cancro al polmone
• Anti-VEGF:
  • Bevacizumab: agisce direttamente su VEGF
  • Ramucirumab: agisce sul recettore
• Anti-HER2:
  • Trastuzumab
  • Pertuzumab: tossicità cardiaca minore di trastuzumab

Farmaci biologici in immunoterapia

• L'idea di un'immunoterapia dei tumori esiste da decenni
• Gli anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per veicolare un agente tossico al target
• Anti-CTLA4:
  • Ipilimumab: primo farmaco sviluppato come anti-CTLA4, approvato nel 2011 per il melanoma metastatico
  • Tremelimumab: approvato per il carcinoma epatocellulare
• Anti-PD1:
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
• Anti-PDL1:
  • Atezolizumab
  • Durvalumab