Oncologia Chapter 8 - Targeted Chemotherapy

La targeted chemotherapy si concentra sull'identificazione dei meccanismi molecolari (pathway) e di molecole (proteine, enzimi, chinasi) che portano all'alterata proliferazione delle cellule tumorali.

I farmaci possono essere divisi in due diverse categorie:
- Piccole molecole, che nella maggior parte dei casi sono inibitori enzimatici (ma non solo), in particolare inibitori di chinasi e molto più spesso di tirosin-chinasi.
- Molecole di origine biologica, quindi nella stragrande maggioranza dei casi anticorpi monoclonali.

Imitatinib:
- La target chemotherapy nasce con Imatinib (inibitore chinasico), una piccola molecola utilizzata nel trattamento della leucemia mieloide cronica.
- Può essere utilizzato anche per altre situazioni tumorali (es. tumori stromali del tratto GI).
Ponatinib:
- Si tratta di un inibitore di TK di terza generazione, sviluppato specificamente per superare la mutazione più frequente di ABL1 (T315I) la quale conferisce resistenza ai farmaci delle generazioni precedenti.
Asciminib:
- Approvato nel 2021, è un farmaco che, rispetto agli altri, lega un sito diverso, in particolare ABL myristoil pocket.
Regorafenib:
- Si tratta di un inibitore di TK con spettro d'azione molto più ampio, che agisce sia sulle tirosina chinasi che sulle serina treonina chinasi.

Gefitinib:
- Si tratta del primo storico inibitore di TK attivo contro EGF-Receptor, somministrato per via orale ed attivo contro alcuni casi di tumore al polmone (10-35%).
Erlotinib:
- Approvato anche per alcune tipologie di tumore al pancreas, ha effetti di tossicità a livello cutaneo.
Osimertinib:
- Si tratta di un inibitore TK di terza generazione che agisce anche laddove si verifichi la mutazione T790M, la quale conferisce resistenza a tutti i farmaci di prima e seconda generazione.

Crizotinib:
- Farmaco che va a targhettare la fusione di EML4-ALK. È somministrabile per via orale (due volte/die).
Ceritinib:
- Approvato dall’FDA nel 2014 per il cancro polmonare non a piccole cellule Alk+.
Alectinib:
- Approvato per il cancro polmonare non a piccole cellule Alk+.
Entrectinib:
- Farmaco sviluppato successivamente in Italia, sempre attivo contro il tumore al polmone non a piccole cellule con mutazione di ALK.

Vemurafenib:
- Sviluppato appositamente per i tumori che presentano mutazioni driver sul gene BRAF, approvato nel 2011 per il melanoma metastatico.
Dabrafenib:
- Molecola utilizzata allo stesso modo del Vemurafenib, usata anche nel tumore della tirodie e nel tumore del polmone non a piccole cellule.

Antagonisti del recettore degli estrogeni, detti più correttamente SERM (selective estrogen receptor modulators):
- Molecole che possono avere un profilo di attività da antagonista o agonista a seconda del sottotipo recettoriale che vanno a colpire.
Inibitori dell’aromatasi:
- L’aromatasi è l’enzima che dà inizio alla sintesi degli estrogeni rendendo aromatico il primo anello della struttura steroidea.

Utilizzato prevalentemente per le neoplasie a carico dei linfociti B del sangue.### RAS Inibitori
RAS è una piccola proteina difficile da inibire, coinvolta nel ciclo delle GTPasi
Non esistono approcci farmacologici adeguati che si basano sul blocco dell'attività di RAS, pertanto è sempre stato considerato il target undruggable
RAS è mutato in moltissimi tumori e rappresenta il target ideale
Il 40% dei pazienti con CRC hanno mutazioni di KRAS, che non sono necessariamente mutazioni driver ma possono anche essere acquisite nel tempo

È un farmaco in grado di bloccare in modo specifico RAS con mutazione su G12C
La difficoltà nello sviluppo di questa molecola stava nel fatto che il suo compito era quello di bloccare RAS nella sua condizione inattiva
Gli effetti collaterali del sotorasib sono tutti di grado 1 o 2, per cui assolutamente poco rilevanti

I farmaci che bloccano questo meccanismo sono stati sviluppati a partire da un'osservazione: gli avvelenamenti da ciclopamina degli animali da pascolo portavano alla nascita di animali con un solo occhio al centro della testa
La ciclopamina agisce andando a bloccare il sito di legame tra la proteina transmembrana Smoothened (gene: SMO) e l'oxisterolo
Vismodegib è stato approvato per il carcinoma a cellule basali, caratterizzato da mutazioni di Ptch1 e SMO

Il caso classico è quello che riguarda la traslocazione ABL-RARα presente nella leucemia promielocitica acuta
L'acido all-trans retinoico o ATRA può essere somministrato per ristimolare il recettore RARα
In associato con il triossido di arsenico, può essere usato anche nei casi di relapse della malattia stessa

L'approccio è quello di andare a bloccare dall'esterno i target specifici, prevalentemente utilizzando anticorpi monoclonali
Anti-EGFR:
- Cetuximab: tumore del colon, carcinoma a cellule squamose
- Panitumumab: approvato per alcuni tipi di cancro al polmone
Anti-VEGF:
- Bevacizumab: agisce direttamente su VEGF
- Ramucirumab: agisce sul recettore
Anti-HER2:
- Trastuzumab
- Pertuzumab: tossicità cardiaca minore di trastuzumab

L'idea di un'immunoterapia dei tumori esiste da decenni
Gli anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per veicolare un agente tossico al target
Anti-CTLA4:
- Ipilimumab: primo farmaco sviluppato come anti-CTLA4, approvato nel 2011 per il melanoma metastatico
- Tremelimumab: approvato per il carcinoma epatocellulare
Anti-PD1:
- Nivolumab
- Pembrolizumab
Anti-PDL1:
- Atezolizumab
- Durvalumab