Kapitel 9: Nervesystemets Udvikling

Tidlig Neurodevelopment

• Der er fem faser i den tidlige neurodevelopment: induktion af neuralpladen, neural proliferation, migration og aggregering, aksonvækst og synapse formation samt neurondød og synapse omarrangering.
• Et befrugtet æg er totipotent, hvilket betyder, at det kan udvikle sig til en hvilken som helst type celle i kroppen.
• Efterhånden som embryoet udvikler sig, bliver cellerne mere specialiserede og er pluripotent (kan udvikle sig til mange, men ikke alle typer celler), multipotent (kan udvikle sig til celler af kun én klasse) eller unipotent (kan udvikle sig til kun én type celle).

Stamceller og Neurodevelopment

• Stamceller har to vigtige egenskaber: en næsten ubegrænset evne til selvreproduktion og evnen til at udvikle sig til mange forskellige typer celler.
• Asymmetrisk celledeling producerer to datterceller med forskellige karakteristika, hvor den ene er en stamcelle, og den anden udvikler sig til en mere specifik celletype.
• Epigenetik henviser til cellers evne til at transskribere forskellige sektioner af DNA afhængigt af deres oplevelse.
• Moderne biokemiske værktøjer har øget forskernes evne til at studere udvikling.
• Stamcellekulturer kan induceres til at udvikle sig og man kan se en miniature tredimensionel hjerne udvikle sig fra stamceller.

Neuralpladens Induktion

• Tre uger efter befrugtningen bliver vævet, der er bestemt til at udvikle sig til det menneskelige nervesystem, genkendeligt som neuralpladen.
• Neuralpladen er en lille lap ektodermalt væv på den dorsale overflade af det udviklende embryo.
• Udviklingen af neuralpladen induceres af kemiske signaler fra et område af det underliggende mesodermlag, et område, der derfor omtales som en organisator.
• Neuralpladen folder sig for at danne neuralrillen, og læberne på neuralrillen smelter sammen for at danne neuralrøret.
• Fejl i denne foldningsproces kan resultere i neurale rørdefekter.
• Indersiden af neuralrøret bliver til sidst de cerebrale ventrikler og spinalkanalen.

Neural Proliferation

• Når læberne på neuralrillen er smeltet sammen, begynder cellerne i røret at proliferere.
• Denne neuralproliferation sker ikke samtidigt eller ligeligt i alle dele af røret.
• Det meste af celledelingen i neuralrøret sker i den ventrikulære zone og subventrikulære zone, de to regioner, der støder op til ventriklen.
• Mønstret for proliferation kontrolleres delvist af kemiske signaler fra to områder i neuralrøret: gulvpladen og tagpladen.
• Stamcellerne, der skabes i det udviklende neuralrør, er næsten altid radiale gliaceller.
• Disse celler har en lang proces, der strækker sig til den yderste del af det udviklende neuralrør, og spiller en nøglerolle i cellemigration under udviklingen.

Migration og Aggregering

• Celler migrerer til den passende destination efter celledeling i den ventrikulære zone af neuralrøret.
• Under migrationen er cellerne stadig i en umoden form uden karakteristiske processer som aksoner og dendritter.
• Tiden og stedet styrer migrationen i det udviklende neuralrør.
• Neurontyper opstår på en præcis tidsplan i en given region af røret.
• Migration er enten radial eller tangential, hvor radial migration går direkte udad og tangential migration sker parallelt med rørets vægge.
• Nogle celler bruger begge typer migration til at nå deres mål.

Aksonvækst og Synapse Formation

• Aksoner og dendritter begynder at vokse, når neuroner har migreret og samlet sig.
• Disse må vokse til passende mål, så nervesystemet kan fungere.
• En vækstkegle eksisterer ved hver voksende spids af en akson eller dendrit.
• Den strækker sig ud og trækker fingerlignende cytoplasmatiske udvidelser kaldet filopodia sammen. Filopodia opfører sig, som om de leder efter den rigtige rute.
• Flertallet af vækstkegler når deres mål.

Chemoaffinity Hypotesen

• Hver postsynaptisk overflade i nervesystemet frigiver en bestemt kemisk markør.
• Hver voksende akson tiltrækkes til sin postsynaptiske overflade ved mærket under både neural udvikling og regenerering.
• Siden Chemoaffinity-hypotesen blev fremsat er mange guidemolekyler for aksonvækst blevet identificeret.
• Hypotesen klarer dog ikke at forklare opdagelsen af, at nogle aksoner følger en kompliceret rute til deres mål.

Topografisk Gradienthypotese

• Aksoner, der vokser fra én topografisk overflade til en anden, styres til særlige mål.
• Disse er arrangeret på terminaloverfladen på samme måde som aksonernes cellekroppe på den oprindelige overflade.
• Voksende aksoner styres til deres destinationer af to krydsende signalgradienter.

Synapsdannelse

• Under neurodevelopment dannes synapser med en hastighed på 700.000 i sekundet.
• Det kræver koordineret aktivitet i mindst to neuroner at skabe en synapse mellem dem.
• Udviklingen halter bagefter forståelsen af, hvordan axoner forbinder med deres mål.
• Spontan neurotransmitterfrigivelse er vigtig for synapsdannelse.
• Celleoverflader har vist sig at interagere før synapsdannelse.

Astrocytter

• Den mest spændende opdagelse om synaptogenese er, at den involverer glialceller, især astrocytter.
• Når astrocytter var til stede dannede retinal ganglionceller i kulturen syv gange flere synapser.
• Tidlige teorier om astrocytters bidrag understregede en ernæringsmæssig rolle.
• Under synapsdannelsen har udviklende neuroner brug for høje niveauer af kolesterol.
• Astrocytter spiller en meget større rolle ved at behandle, overføre og lagre information leveret af neuroner.
• Forskning fokuserer på de kemiske signaler skal udveksles.

Neurondød og Synapse Omarrangering

• Neurondød er normalt og vigtigt i neuroudviklingen.
• Faktisk produceres ca. 50 procent flere neuroner, end der er behov for.
• Store bølger af neurondød forekommer i forskellige dele af hjernen under hele udviklingen.
• Under udviklingen antages neurondød initialt en passiv proces.
• Udviklende neuroner er døde var ikke blevet tilstrækkeligt ernæret.
• Celledød under udviklingen er aktiv. Genetiske programmer inde i neuroner udløses og får dem til at aktivt begå selvmord.

Nekrose og Apoptose

• Passiv celledød kaldes nekrose, aktiv celledød kaldes apoptose.
• Apoptose er sikrere end nekrose. Nekrotiske celler falder fra hinanden og udspilder deres indhold i den omkringliggende ekstracellulære væske.
• Pakker af membraner indeholder molekyler tiltrækker mikroglia, som opsluger og forbruger dem
• Hvis der er gentagne programmer for apoptotisk celledød er blokeret, er konsekvensen kræft, og det er neurodegenerative sygdomme, hvis generne aktiveres.

Neurotrofiner

• Det synes at være to former for triggere.
• Nogle udviklende neuroner synes genetisk programmeret til en tidlig død.
• Neuroner dør sammen i fravær af ekstern stimuli.
• Udviklende neuroner dør fordi de ikke får de livsbevarende kemikalier, som leveres af deres målrettede områder.
• Flere livsbevarende kemikalier leveres til udviklende neuroner af deres postsynaptiske mål.
• De vigtigste er neurotrofiner. Nervevækstfaktor var den første, der var isoleret. Den anden var hjerneafledt neurotrofisk faktor.
• Neurotrofiner fremmer vækst og overlevelse.

Synapse Omarrangering

• Under perioden med celledød er de neuroner, der har etableret ukorrekte forbindelser, mere tilbøjelige til at dø.
• Rummet, de efterlader på postsynaptiske membraner udfyldes af spirende aksonterminaler af overlevende neuroner.
• Denne fase af synapseomarrangering fokuserer hvert neurons output på et mindre antal postsynaptiske celler.

Tidlig Cerebral Udvikling hos Mennesker

• Den menneskelige hjerne udvikler sig mere langsomt end andre arter, og er ikke fuldt udviklet før sent i puberteten eller tidlig voksenalder.
• Den cerebrale udvikling foregår i både den prænatale periode (før fødslen) og den tidlige postnatale periode (efter fødslen).
• Denne enhed lægger vægt på udviklingen af den præfrontale korteks, fordi den er den sidste del af den menneskelige hjerne, der når modenhed.

Prænatal Vækst af den Menneskelige Hjerne

• Meget af vores viden om neuoudvikling er udledt af undersøgelser af ikke-menneselige dyr.
• Tre tekniske fremskridt har gjort det muligt for forskere direkte at undersøge udviklingen af menneskeligt nervevæv

1. Udvikling af tredimensionelle hjerneorganoider i kultur.
2. Billeddannelse af hjernen hos prænatale mennesker.
3. Karakterisering af celle-niveau transkriptomer.

Postnatal Vækst af den Menneskelige Hjerne

• Den menneskelige hjerne vokser betydeligt efter fødslen, hvor den fordobles i volumen mellem fødsel og voksenalder.
• Denne stigning i størrelse skyldes ikke udviklingen af yderligere neuroner, men snarere synaptogenese, myelinisering af aksoner og øget forgrening af dendritter.
• Der er generelt set en stigning i synaptogenese i den menneskelige hjernebark kort efter fødslen, men der er forskelle mellem de kortikale regioner.
• Myelinisering øger hastigheden af aksonal ledning, og myeliniseringen af forskellige områder paralleller omtrent deres funktionelle udvikling.
• Tidlig menneskelig udvikling er ikke envejs. Der er både regressive ændringer såvel som vækst.
• For eksempel er der tider med tilbagegang, efter at en maksimal synaptisk tæthed og gråstofvolumen er nået.

Udvikling af Præfrontal Cortex

• Den præfrontale korteks har den mest langvarige udviklingsperiode af enhver hjerne region.
• Dens udvikling menes at være stort set ansvarlig for forløbet af menneskelig kognitiv udvikling.
• Forskellige dele af den voksne præfrontale korteks synes at spille roller i arbejdshukommelsen.
• Funktionen kan virke planlægning, hæmning osv.
• Forskige funktioner kan virke til ved modning påtidspunktet i løbet af puberteten.
• Forskigt er der interessante linjer for forskning i udviklingen på baggrund af Piagets psykologiske udvikling.

Effekter af Erfaring i Neurodevelopment: Berøvelse og Forøgelse

• Det meste af forskningen er blevet fokuseret på sensoriske og motoriske systemer.
• Tidlig forskning fokuseret på to general faktorer : sensorisk berøvelse og senzorisk berigelse.
• Rotter opdrættet fra fødslen i mørke viste sig at have færre synapser og færre dendritiske rygrad i deres primære visuelle cortex.
• Som voksne viste de sig at have mangler i dybden og synsmønsteret.
• Menneskelige spædbørn bliver også påvirket af dette.

Øjendominanssøjler

• Berøvelse af én hjernes input for kun få dage har store dårlige resultater.
• Hvis kun et øje er bind for øjnene, er evnen til at aktivere den visuelle cortex reduceret.
• Virkningen af den sensitive periode afhænger af arten.
• Få dages monokulær deprivaration producerer et massivt fald i forgreningen.

Neuroplasticitet hos Voksne

• Dette var engang anerkendt for noget af en misforståelse for en voksen.
• Først blev neuroplasticitet kun antaget at ske i udviklingen.
• Nu vides det at modne hjerner fortsætter med at ændre sig og tilpasse sig kontinuerligt. Nogle af de indledende opdagelser var:

Topografiske Sensorisk Cortex Kort

• Roe og kollegaer (1990) ændrede kirurgisk forløbet af udviklende axoner af fritteøjets retinalganglieceller, således at axonerne synapsede i den mediale geniculate kerne i auditoriske system i stedetlateral geniculate kerne af visuelle system.
• Flere studier har vist at tidlige musiktræninger influerer over de organiske.
• Neuroplasticitet var engang antaget at blive begrænset til udviklingmen det er ikke sandt. Hjernen er nu konstant selvfornyende og ændrer sig.

Neurogenese hos fuldt udviklede pattedyr

• Under læring blev to hovedprincipper fra hjernen belyst. Den første var at den menneskelig hjerne aldrig kan stoppe med at lære før en står op over for andre. Denne er baseret på erfaringen med det.
• Det andet var at det fuldt udviklede gælder er vækst på neuroner også selvom det sker i en mindre grad en tidligere. Opdagelsen af det var, at væksterne begynde lige før en parring.
• I 1990erne viste forskerne at der var voksen neurogenese i rotters hippocampus. I de fleste ikke-humane pattedyrer var neurogenese i det subventrikulære zoneog hippocampus i det subventrikulære område (hvor neural proliferation forekommer under tidlig neurodevelopment.)
• Hver dag særligt mennesker vokser ca. 700 neuroner som er betydeligt.

Virkninger af oplevelse på Voksen Neurogenese

• Bevis for at erfaring kan influere voksen neurogenese også kan findes i en dybtgående perspektiv
• En linje af research starter med effekter for rotter når de bor i et godt miljø.
• Voksne rotter kan have ny hippocampus neuroner.
• Denne positive effekt i et miljø afhænger delvis på hvor godt de er fysiske. Udsættelse for at det er bedre miljøer kan effektivt øge hippocampus neurogenesen(Se Birch & Kelly, 2019).
• Taget med et provokerende implikation Hvis ens miljø kan gøre det (hjernen) bedre, kan den derfor også reducere eller forsinke hukommelsen.
• Nu ved man, at neuroner er der længe, når der kommer signaler og begynder at lave signaler også kan have en funktion. Særligt hos ældre kan ens adfærd ændre sig over tid. Fysisk adfærd kan ændre neurogenesen.

Virkninger af Erfaring på Omorganiseringen af den Voksne Cortex

• Erfaring i voksenalderen kan leder til omorganisering i det sensoriske system, fordi hjernen har en evne til at ændre sig over tid.
• Roe and colleagues (1990) kirugisk ændrede axoner for ferret øjets neuroner hvor de synapsede i auditoriske system i stedetfor seers systemet. Overaskende var det at synsinput i den audiotoriske cortex organiserede hjernen som i et syn
• Hofner et al. ( 2005 viste at eliminering af synapseinput til et øje for voksne mindsker ørets afgange i den visuelle cortex. Generelt når hjernen er klar over forholder, så tilpassser den og ændrer betingelser igen.

Atypisk Neurodevelopment: ASD (Autisme) og William Syndrom

• Det er kendt af ASD kan kaste lys over den generiske undersøgelse for hvordan hjernens udvikling kan ændre sig over tid.

Autisme

• Autisme(ASD) en kompleks hvor hjernen aldrig bliver helt udviklet. Det er svært at definere fordi sag er meget anderledes.
• Tydelig før 3 års alderen ikke øgende.
• To symptomer skal opfyldes: 1) reduceret socaile interaktioner , manglende interesse i andres interaktioner 2) Restriktiv adfærd, interessenter.
• Mange lider også af intellektuelle udfordringer, og det ses oftere hos drenge. Ældre mødre har højrere sandsynlighed for at få et autistisk barn. Det er en heterogen lidelse og kan derfor være svær at se.

Williams syndom

• Person med med Williams syndrom er sociable og snakkesalige. I mange aspekter er ADHD et helt modsætning.
• Williams syndom er en neurolidelse, som er knyttet til en intellektuelt handicap og med et adfærdsmønster (se over Herwegen, 2015). dog har alle individer med Williams Syndrom ledsagende intellektuel nedsat funktionsevne.
• Den sker hos 1/7500.
• Anne Louise McGarrah kan ikke pluse 13 og 18. Hun er en entusiastic læser, Hun har svært ved at se forskel på højre og venstre.
• Den kognitive effekt kan være at de musikalsk talentfulde, der ikke spiller musik til tiden, men de mange som spiller har absolut gehør og god sans for rytme.
• Williams syndom er forbundet med dårlig opmærksomhed.

Hvordan personer med med Willams Syndrom Reagere til Ansigt. Interessant nok viser de en øget intrerese i ansigtet

• Personer med Williams syndrom har vanskeligheder i at se negativ følelser (fx de har svært ved at se forskellen på andres følelser). De reagere med stor venlighed.
• Williams syndrom kan også være knyttet til hjeret, hvor nogle har svært ved at styre elasticiteten.
• Undersøgere har asesseres status på genet og fundet at genet manglere i en af to kromoson 7 i 95 af inividerne med Williams syndrom.
• Det er mange hjerne forskelle her også.
• Generelt en stor tyndelse i af korteks og underliggende den hvide substans også selvom deres musik og spro udvikling er høj.