Mucoviscidose: Génétique et Mutations

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Questions and Answers

Quelle classe fonctionnelle du gène CFTR est associée à une perte totale de fonction de la protéine ?

Classe II

Classe IV

Classe III

Classe I (correct)

Parmi les symptômes de la mucoviscidose, lequel est considéré comme pléiotropique ?

Allergies cutanées

Insuffisance pancréatique

Perturbation de la digestion

Infections pulmonaires récurrentes (correct)

Quel est le rôle principal de la protéine CFTR dans les cellules ?

Produire des hormones

Faciliter la respiration cellulaire

Transporter des nutriments

Réguler le passage des ions chlorure (correct)

Quel type de transmission génétique est caractérisé par le gène CFTR dans le cas de la mucoviscidose ?

Récessive Signup and view all the answers

À quel organe n'est pas exprimé le gène CFTR ?

Foie Signup and view all the answers

Quel type de transmission génétique est associé à la mucoviscidose ?

Autossomique récessif Signup and view all the answers

Qu'est-ce qu'une pénétrance incomplète dans le contexte de la mucoviscidose ?

Mutations présentes sans symptômes Signup and view all the answers

Quel facteur est considéré comme modifiant l'expressivité des mutations CFTR ?

Les polymorphismes fonctionnels Signup and view all the answers

Quelle mutation est associée à une résistance au choléra chez les hétérozygotes ?

Mutation du gène CFTR Signup and view all the answers

Quel pourcentage de masculin porteurs de mutations CFTR montre une pénétrance complète ?

95% Signup and view all the answers

Quelle description est correcte concernant l'effet de l'environnement sur les mutations CFTR ?

Le tabac et l'alcool peuvent influencer les symptômes Signup and view all the answers

Quel phénomène est décrit par le terme 'pléiotropie' dans le contexte des mutations CFTR ?

Différentes mutations entraînant des effets variables sur plusieurs organes Signup and view all the answers

Quel pourcentage de la population suisse est considéré comme porteur de la mutation CFTR ?

1 sur 23 Signup and view all the answers

Quel pourcentage de certitude est associé à une mutation classée comme bénigne?

99.9% Signup and view all the answers

Quelle classe représente une mutation qui est probablement pathogène avec environ 90% de certitude?

Classe 4 Signup and view all the answers

Quel effet peut avoir une mutation des sites d'épissage sur l'ARN?

Saut d'exon Signup and view all the answers

Que signifie le terme 'frameshift' en relation avec une mutation?

Changement dans le cadre de lecture Signup and view all the answers

Quel type de mutation est désigné par 'c.313delA'?

Délétation Signup and view all the answers

Quel est l'impact d'une mutation enfouie dans un intron éloigné sur une protéine?

Intégration d'exons cryptiques Signup and view all the answers

Quelle mutation serait classée dans la classe 5 si elle entraîne une dégradation de l'ARN?

Classe pathogène Signup and view all the answers

Quel est le risque d'avoir un enfant atteint d'une maladie récessive pour un couple de porteurs?

25% Signup and view all the answers

Quel est le risque de transmission de la mutation par un parent porteur?

1 sur 2 Signup and view all the answers

Quelle est l'équation de Hardy-Weinberg pour deux allèles dans une population?

(p + q)^2 = p^2 + 2pq + q^2 Signup and view all the answers

Si la fréquence de l'allèle mineur M est q = 1/50, quelle est la fréquence de l'allèle principal N?

49/50 Signup and view all the answers

Quelle est la probabilité qu'un couple non apparenté ait un enfant atteint si les deux parents sont porteurs d'une mutation causative ?

1/2500 Signup and view all the answers

Comment se calcule la fréquence des porteurs dans une population?

2pq = 2 x p x q Signup and view all the answers

Dans le contexte de la mucoviscidose, quel type de fréquence représente q^2?

Incidence Signup and view all the answers

Si une porteuse a un enfant avec son cousin, quelle est la probabilité que cet enfant soit atteint ?

1/32 Signup and view all the answers

La fréquence des porteurs pourrait-elle être calculée à partir de l'incidence?

Oui, à partir de q^2 Signup and view all the answers

Quel est le risque qu'une personne soit porteuse si son frère est atteint de mucoviscidose ?

1 sur 2 Signup and view all the answers

Qu'est-ce que la prévalence dans le cadre de l'étude des maladies génétiques?

Le nombre total de cas existants dans une population Signup and view all the answers

Quel est le coût du séquençage complet des exons pour les tests génétiques de la mucoviscidose ?

1820 CHF Signup and view all the answers

Quel critère n'est pas nécessaire pour que l'équation de Hardy-Weinberg soit valide?

Homogénéité génétique Signup and view all the answers

Quel est le risque résiduel d'être porteur après un test négatif selon un kit détectant 32 mutations en Suisse ?

12% Signup and view all the answers

Quel type de test ne détecte pas les grandes délétions ?

Séquençage complet des exons Signup and view all the answers

Combien de mutations fréquentes le test de Guthrie recherche-t-il à la naissance ?

32 mutations Signup and view all the answers

Quel est le risque d'un enfant d'un couple où un parent est porteur et l'autre ne l'est pas ?

1/2 Signup and view all the answers

Quelle est la probabilité a posteriori qu'une personne soit porteuse après un test négatif en tenant compte d'un risque a priori élevé ?

1/186 Signup and view all the answers

Lors d'un calcul bayésien, quel est l'impact d'un risque a priori élevé sur le risque a posteriori ?

Il augmente le risque a posteriori. Signup and view all the answers

Quelle est la fonction principale du site GeneReviews NCBI ?

Rassembler des articles de revue sur des maladies spécifiques. Signup and view all the answers

Quel concept décrit la variabilité des effets des mutations génétiques sur les phénotypes ?

Polyphénie Signup and view all the answers

Qu'est-ce que l'effet de fondateur en épidémiologie génétique ?

L'augmentation de la fréquence des mutations rares dans une petite population. Signup and view all the answers

Quel est l'objectif principal du calcul de risque dans le diagnostic génétique ?

Déterminer la probabilité de présence d'une maladie à partir d'informations génétiques. Signup and view all the answers

Quelle capacité le diagnostic génétique n'inclut-il pas ?

Prévoir les effets environnementaux sur les gènes. Signup and view all the answers

Quel est le résultat attendu si le test de dépistage de la mututation rare est négatif ?

Le risque de portage augmente. Signup and view all the answers

Study Notes

Présentation du cas de mucoviscidose: Génétique

La mucoviscidose est une maladie génétique liée à un gène défectueux.
Le gène CFTR code pour une protéine, la protéine CFTR.
Cette maladie est récessive, pléiotropique et son expressivité est variable.
Il est possible qu'il y ait un avantage évolutif à être porteur du gène CFTR.
La mucoviscidose implique des mutations du gène CFTR.

Plan du cours

Génétique de la mucoviscidose
- Le gène CFTR et la protéine CFTR.
- La maladie: récessivité, pléiotropie, expressivité variable.
- Avantage évolutif?
Les mutations de CFTR
- Pathogénicité (de 1 à 5).
- Classes fonctionnelles (I à VI).
- Corrélations génotype-phénotype.
- Exemples de mutations.
Calcul de risques
- Transmission récessive.
- Risque a priori : parents porteurs, frères et sœurs, Hardy-Weinberg.
- Consanguinité.
Tests génétiques
- Méthodes, sensibilité.
- Calcul de risques.
- Sites de référence.

Mucoviscidose et maladies apparentées

La mucoviscidose est une affection clinique hétérogène, touchant de multiples organes.
Exemples de manifestations : problèmes pulmonaires (bronchiectasie, bronchite), problèmes gastro-intestinaux (iléus méconial), problèmes hépatiques, osseux, cardiaques, etc.
La pléiotropie est la caractéristique d'un seul gène qui peut influencer différents symptômes et organes.

Le gène CFTR

Le gène CFTR est situé sur le chromosome 7.
Il a 230 kilobases, 27 exons et un ARNm de 6,5 kilobases.
La protéine CFTR a une structure avec des segments transmembranaires, des domaines de liaison aux nucléotides (NBD1 et NBD2) et un domaine régulateur.
La protéine CFTR est un canal chlore régulé par phosphorylation.

Expression tissulaire

Les tissus exprimant CFTR incluent le pancréas, le côlon, l'iléon, les poumons, la vésicule biliaire, les glandes sudoripares, les reins, le cœur et les parotides.

Transmission autosomique récessive

La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive.
Une personne atteinte hérite de deux copies du gène CFTR avec une mutation.
Les personnes porteuses ne développent pas la maladie, mais peuvent la transmettre.
Il est possible d'avoir deux types de mutations sur les deux copies du gène CFTR: homocygotes et hétérozygotes composés.

Pénétrance incomplète et expressivité variable

La pénétrance incomplète signifie que toutes les personnes ayant les mutations ne développeront pas nécessairement la maladie avec les mêmes caractéristiques.
L'expressivité variable indique que les personnes atteintes peuvent présenter des symptômes et/ou une gravité différents.

Polymorphisme, expressivité variable

Différentes mutations peuvent avoir des effets variables sur différents organes.
Le contexte génétique est important (polymorphismes fonctionnels).
L'environnement (tabac, alcool) et les gènes modificateurs jouent un rôle.

Incidence variable selon les populations

La fréquence des porteurs diffère selon les populations.

Avantage évolutif ?

La mucoviscidose pourrait avoir un avantage évolutif lié à la résistance à certaines maladies comme la malaria, le choléra, la fièvre typhoïde ou l'asthme, chez les hétérozygotes dans les zones géographiques où ces maladies sont fréquentes.

Variants CFTR connus

Il existe plus de 1000 mutations pathogènes connues du gène CFTR.
Il est important d'interpréter ces résultats avec prudence, en considérant le contexte génétique du patient.

Polymorphismes bénins

Des variations sont courantes (polymorphismes).
L'interprétation est importante car certains polymorphismes peuvent être confondus avec des mutations.

Classes de pathogénicité des mutations

Classification des mutations selon leur probabilité d'être pathogènes.
Critères de décision liés à la fréquence dans la population générale, la transmission (de novo ou héritée), l'effet sur la protéine et les tests fonctionnels.

Classes de mutations CFTR

Classification des mutations en fonction de l'effet sur la protéine CFTR (absente, défectueuse ou diminuée).
Différentes classes de mutations correspondent à différents types d'impact sur la protéine, comme un défaut de migration vers la membrane.

Corrélations génotype-phénotype

Les mutations peuvent influencer la gravité de certaines pathologies.
Exemple: l'absence congénitale du canal déférent est souvent due à une combinaison d'une mutation classique et une mutation douce.

Mutations perte-de-fonction

Les mutations qui causent la perte de fonction du gène CFTR peuvent impliquer des changements dans la séquence codante (faux-sens, non-sens, décalage du cadre de lecture), les sites d'épissage, les promoteurs, les enhancers, les introns, et les grandes délétions.

p.Phe508del

Une mutation « classique » : délétion de 3 nucléotides.
Cette mutation peut entraîner un défaut de migration vers la membrane de la protéine CFTR.

p.Arg117His

Une mutation qui cause un défaut du canal CFTR.
La manifestation clinique peut être moins sévère chez les hétérozygotes.

c.313delA et c.3773dupT

Des mutations tronquantes qui modifient le cadre de lecture.
Ces mutations peuvent entraîner une protéine CFTR non fonctionnelle.

c.1717-1G>A et c.3120+1G>A

Des mutations qui affectent les sites d'épissage.
Des problèmes d'épissage peuvent mener à une absence de protéine CFTR.

Calcul de risque, maladie récessive

Calcul du risque d'avoir un enfant atteint dans une famille où les deux parents sont porteurs de mutations du gène CFTR.
Calcul du risque d'avoir un enfant atteint dans une famille où un seul parent est porteur d'une mutation du gène CFTR.

Cas particuliers : consanguinité

Le risque d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose est significativement plus élevé quand les parents sont apparentés.
La fréquence des mutations est plus importante lorsqu'il y a consanguinité.

Cas particuliers : frères et sœurs

Si un frère ou une sœur est atteint de mucoviscidose, le risque d'être porteur sain est plus élevé.

Tests génétiques de CFTR

Différentes approches pour le dépistage de mutations du gène CFTR (séquence complète, recherche de délétions par MLPA).
Comparaison de différentes méthodes (sensibilité, coût, types de mutations ciblées).

Test de 32 mutations fréquentes

Sensibilité du test dépend de la fréquence des mutations dans la population d'origine.
Effets de fondateur : le spectre de mutations diffère selon la population.

Risque résiduel

Calcul du risque d'avoir une mutation non détectable (rare, pas recherchée) après un test négatif.
Le risque résiduel dépend du test et de la population étudiée.

Calcul Bayesien

Méthode de calcul qui prend en compte le risque a priori d'être porteur.
Permet de prendre en compte un risque potentiel non détecté par un test.

Rapport d'analyses moléculaires

Présentation d'un exemple de rapport d'étude génétique.
Informations sur les mutations potentielles, analyse des résultats, interprétation et conclusions.

Sites internet utiles

Sites web fournissant des informations utiles pour la recherche, comme OMIM et GeneReviews NCBI.

Objectifs d'apprentissage - Résumé

Comprendre l'origine génétique, le mode de transmission et les classes de mutations de la mucoviscidose.
Savoir calculer les risques dans différentes situations (couple de porteurs, parents porteurs et parent non testé) en utilisant des approches comme l'équilibre de Hardy-Weinberg.
Savoir identifier les contextes particuliers comme la consanguinité, frères et sœurs atteint.
Connaître les approches de tests génétiques et leur pertinence.

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Description

Ce quiz explore la génétique de la mucoviscidose, y compris le gène CFTR et ses mutations. Vous apprendrez des aspects tels que la récessivité, la pléiotropie, et les implications évolutives de cette maladie. Testez vos connaissances sur la transmission génétique et les méthodes de tests disponibles.