Mucoviscidose: Génétique et Mutations

Présentation du cas de mucoviscidose: Génétique

• La mucoviscidose est une maladie génétique liée à un gène défectueux.
• Le gène CFTR code pour une protéine, la protéine CFTR.
• Cette maladie est récessive, pléiotropique et son expressivité est variable.
• Il est possible qu'il y ait un avantage évolutif à être porteur du gène CFTR.
• La mucoviscidose implique des mutations du gène CFTR.

Plan du cours

• Génétique de la mucoviscidose
  • Le gène CFTR et la protéine CFTR.
  • La maladie: récessivité, pléiotropie, expressivité variable.
  • Avantage évolutif?
• Les mutations de CFTR
  • Pathogénicité (de 1 à 5).
  • Classes fonctionnelles (I à VI).
  • Corrélations génotype-phénotype.
  • Exemples de mutations.
• Calcul de risques
  • Transmission récessive.
  • Risque a priori : parents porteurs, frères et sœurs, Hardy-Weinberg.
  • Consanguinité.
• Tests génétiques
  • Méthodes, sensibilité.
  • Calcul de risques.
  • Sites de référence.

Mucoviscidose et maladies apparentées

• La mucoviscidose est une affection clinique hétérogène, touchant de multiples organes.
• Exemples de manifestations : problèmes pulmonaires (bronchiectasie, bronchite), problèmes gastro-intestinaux (iléus méconial), problèmes hépatiques, osseux, cardiaques, etc.
• La pléiotropie est la caractéristique d'un seul gène qui peut influencer différents symptômes et organes.

Le gène CFTR

• Le gène CFTR est situé sur le chromosome 7.
• Il a 230 kilobases, 27 exons et un ARNm de 6,5 kilobases.
• La protéine CFTR a une structure avec des segments transmembranaires, des domaines de liaison aux nucléotides (NBD1 et NBD2) et un domaine régulateur.
• La protéine CFTR est un canal chlore régulé par phosphorylation.

Expression tissulaire

• Les tissus exprimant CFTR incluent le pancréas, le côlon, l'iléon, les poumons, la vésicule biliaire, les glandes sudoripares, les reins, le cœur et les parotides.

Transmission autosomique récessive

• La mucoviscidose est une maladie autosomique récessive.
• Une personne atteinte hérite de deux copies du gène CFTR avec une mutation.
• Les personnes porteuses ne développent pas la maladie, mais peuvent la transmettre.
• Il est possible d'avoir deux types de mutations sur les deux copies du gène CFTR: homocygotes et hétérozygotes composés.

Pénétrance incomplète et expressivité variable

• La pénétrance incomplète signifie que toutes les personnes ayant les mutations ne développeront pas nécessairement la maladie avec les mêmes caractéristiques.
• L'expressivité variable indique que les personnes atteintes peuvent présenter des symptômes et/ou une gravité différents.

Polymorphisme, expressivité variable

• Différentes mutations peuvent avoir des effets variables sur différents organes.
• Le contexte génétique est important (polymorphismes fonctionnels).
• L'environnement (tabac, alcool) et les gènes modificateurs jouent un rôle.

Incidence variable selon les populations

• La fréquence des porteurs diffère selon les populations.

Avantage évolutif ?

• La mucoviscidose pourrait avoir un avantage évolutif lié à la résistance à certaines maladies comme la malaria, le choléra, la fièvre typhoïde ou l'asthme, chez les hétérozygotes dans les zones géographiques où ces maladies sont fréquentes.

Variants CFTR connus

• Il existe plus de 1000 mutations pathogènes connues du gène CFTR.
• Il est important d'interpréter ces résultats avec prudence, en considérant le contexte génétique du patient.

Polymorphismes bénins

• Des variations sont courantes (polymorphismes).
• L'interprétation est importante car certains polymorphismes peuvent être confondus avec des mutations.

Classes de pathogénicité des mutations

• Classification des mutations selon leur probabilité d'être pathogènes.
• Critères de décision liés à la fréquence dans la population générale, la transmission (de novo ou héritée), l'effet sur la protéine et les tests fonctionnels.

Classes de mutations CFTR

• Classification des mutations en fonction de l'effet sur la protéine CFTR (absente, défectueuse ou diminuée).
• Différentes classes de mutations correspondent à différents types d'impact sur la protéine, comme un défaut de migration vers la membrane.

Corrélations génotype-phénotype

• Les mutations peuvent influencer la gravité de certaines pathologies.
• Exemple: l'absence congénitale du canal déférent est souvent due à une combinaison d'une mutation classique et une mutation douce.

Mutations perte-de-fonction

• Les mutations qui causent la perte de fonction du gène CFTR peuvent impliquer des changements dans la séquence codante (faux-sens, non-sens, décalage du cadre de lecture), les sites d'épissage, les promoteurs, les enhancers, les introns, et les grandes délétions.

p.Phe508del

• Une mutation « classique » : délétion de 3 nucléotides.
• Cette mutation peut entraîner un défaut de migration vers la membrane de la protéine CFTR.

p.Arg117His

• Une mutation qui cause un défaut du canal CFTR.
• La manifestation clinique peut être moins sévère chez les hétérozygotes.

c.313delA et c.3773dupT

• Des mutations tronquantes qui modifient le cadre de lecture.
• Ces mutations peuvent entraîner une protéine CFTR non fonctionnelle.

c.1717-1G>A et c.3120+1G>A

• Des mutations qui affectent les sites d'épissage.
• Des problèmes d'épissage peuvent mener à une absence de protéine CFTR.

Calcul de risque, maladie récessive

• Calcul du risque d'avoir un enfant atteint dans une famille où les deux parents sont porteurs de mutations du gène CFTR.
• Calcul du risque d'avoir un enfant atteint dans une famille où un seul parent est porteur d'une mutation du gène CFTR.

Cas particuliers : consanguinité

• Le risque d'avoir un enfant atteint de mucoviscidose est significativement plus élevé quand les parents sont apparentés.
• La fréquence des mutations est plus importante lorsqu'il y a consanguinité.

Cas particuliers : frères et sœurs

• Si un frère ou une sœur est atteint de mucoviscidose, le risque d'être porteur sain est plus élevé.

Tests génétiques de CFTR

• Différentes approches pour le dépistage de mutations du gène CFTR (séquence complète, recherche de délétions par MLPA).
• Comparaison de différentes méthodes (sensibilité, coût, types de mutations ciblées).

Test de 32 mutations fréquentes

• Sensibilité du test dépend de la fréquence des mutations dans la population d'origine.
• Effets de fondateur : le spectre de mutations diffère selon la population.

Risque résiduel

• Calcul du risque d'avoir une mutation non détectable (rare, pas recherchée) après un test négatif.
• Le risque résiduel dépend du test et de la population étudiée.

Calcul Bayesien

• Méthode de calcul qui prend en compte le risque a priori d'être porteur.
• Permet de prendre en compte un risque potentiel non détecté par un test.

Rapport d'analyses moléculaires

• Présentation d'un exemple de rapport d'étude génétique.
• Informations sur les mutations potentielles, analyse des résultats, interprétation et conclusions.

Sites internet utiles

• Sites web fournissant des informations utiles pour la recherche, comme OMIM et GeneReviews NCBI.

Objectifs d'apprentissage - Résumé

• Comprendre l'origine génétique, le mode de transmission et les classes de mutations de la mucoviscidose.
• Savoir calculer les risques dans différentes situations (couple de porteurs, parents porteurs et parent non testé) en utilisant des approches comme l'équilibre de Hardy-Weinberg.
• Savoir identifier les contextes particuliers comme la consanguinité, frères et sœurs atteint.
• Connaître les approches de tests génétiques et leur pertinence.