مکانیسم ایجاد آلرژی

مقدمه

• بیماری‌های آلرژی دسته‌ای از بیماری‌های انسانی ناشی از پاسخ ایمنی به آنتی‌ژن‌های غیرمیکروبی محیطی است.
• این بیماری‌ها جزو بیماری‌های ازدیاد حساسیت نوع یک دسته‌بندی می‌شوند.
• پاسخ آلرژیک، نوعی پاسخ به آنتی‌ژن‌های محیطی است که در یک جامعه، برخی افراد نسبت به آن‌ها بی‌تفاوت و برخی حساسیت نشان می‌دهند.

مکانیسم ایجاد آلرژی

• در این بیماری‌ها، تولید اینترلوکین‌های 3، 4 و 13 توسط سلول‌های Th2 و ILC2، پاسخ ایمنی نوع دو را تحریک می‌کند.
• تولید IgE و فعالیت ماست‌سل‌ها، بازوفیل‌ها و ائوزینوفیل‌ها، پیامدهایی مانند افزایش نفوذپذیری عروق، گشادی رگ‌ها و انقباض عضلات صاف برونش و احشاء را به دنبال دارد.
• واکنش‌های ازدیاد حساسیت نوع یک یا آلرژی می‌توانند علائم فوری و تأخیری ایجاد کنند.
• علائم فاز فوری سریع و در عرض چند دقیقه پس از تماس با آنتی‌ژن رخ می‌دهند که ناشی از دگرانوله‌شدن ماست‌سل‌ها و بازوفیل‌ها است.
• علائم فاز تأخیری در ادامه فاز فوری و ناشی از تجمع نوتروفیل‌ها، ائوزینوفیل‌ها و ماکروفاژها رخ می‌دهند.
• در یک آلرژی، ممکن است فقط یک فاز یا هر دو فاز مشاهده شوند.
• بیماری‌های آلرژی یا ازدیاد حساسیت نوع یک، ناشی از آلرژن‌ها هستند.
• آلرژن‌ها زیرگروهی از آنتی‌ژن‌ها هستند که واکنش‌های آلرژیک را تحریک می‌کنند و بسیاری از آن‌ها ترکیبات شایع و رایجی هستند.
• آلرژن‌ها شامل پروتئین‌های محیطی (مانند گرده گیاهان)، تولیدات و موی حیوانات و مواد شیمیایی متصل‌شونده به پروتئین‌ها هستند.

شرایط ایجاد آلرژی

• فرد باید به طور مکرر با آلرژن در تماس باشد.
• آلرژن نباید پاسخ ایمنی ذاتی گسترده‌ای را تحریک کند که منجر به تحریک سلول‌های Th1 و Th17 توسط ماکروفاژها و DCها شود.

مشخصه‌های شیمیایی یک آلرژن

• مولکول‌های آلرژن باید اندازه کوچکی داشته باشند تا بتوانند به بدن نفوذ کرده و از سد مخاطی عبور کنند (اندازه بین ۵ تا ۱۰ کیلودالتون).
• آلرژن‌ها مولکول‌هایی پایدار، عمدتاً گلیکوزیده و محلول در مایعات بدن هستند.
• از آنجایی که تحریک اولیه سلول‌های Th2 نقش اصلی را در ایجاد آلرژی دارد، فقط آلرژن‌های پروتئینی قادر به تحریک گیرنده این سلول‌ها هستند.
• برای تحریک سلول های Th2 باید یک ماده غیر پروتئینی به آمینواسید های موجود در بدن فرد متصل شود.
• زمینه ژنتیکی فرد در ایجاد آلرژی مؤثر است و طیف پاسخ به آلرژن از بی‌تفاوتی تا پاسخ شدید (حتی مرگ) متفاوت است.

مراحل کلی یک واکنش آلرژیک

• زمینه ژنتیکی خاص
• اولین برخورد با آلرژن
• عدم توانایی سیستم فاگوسیتوز در از بین بردن آلرژن
• ارائه آنتی‌ژن به لنفوسیت‌های +TH2 و تحریک این لنفوسیت‌ها به علاوه تحریک ILC2
• تولید IL4 و سایر اینترلوکین‌ها مثل IL5، IL13
• ایزوتایپ سوییچینگ در لنفوسیت های β و تغییر آنتی بادی از IgM به IgE
• تولید و ترشح IGE توسط لنفوسیت های B
• اتصال IGE به FCER1 بر روی سطح ماست سلها بازوفیلها و تا حدودی ائوزینوفیلها
• برخورد مجدد با آلرژن
  • اتصال آلرژن به IGE موجود در سطح سلولهای ذکر شده
  • تکرار مراحل ۳ تا ۸ و تشدید اثر برای مواجهات بعدی یا در فاز تاخیری همین مواجهه
• شروع علائم و عوارض آلرژی در نتیجه فعال شدن ماست سلها ، بازوفیلها و تا حدودی ائوزینوفیلها و آزاد کردن مولکولهای فاز فوری آلرژی
• در نتیجه تاثیرات مولکولهای فاز فوری و به خصوص افزایش نفوذپذیری عروق پس از چند ساعت سلول های ایمنی و فاکتورهای التهابی در محل تجمع میکنند و علائم فاز تاخیری را ایجاد مینمایند که با تجمع لکوسیتهای خونی مثل نوتروفیلها ، ائوزینوفیلها و ماکروفاژها و... در محل التهاب همراه است در این مرحله حتی پاسخ التهابی نوع ۱ و فعال شدن Th1 و همچنین Th17 را هم در کنار دیگر سلولهای التهابی نوع ۲ مشاهده میکنیم
• به دلیل عدم وجود IgE در اولین برخورد و حساسیت کم ماست سلها معمولا اولین برخوردها با عوارض کمی همراه هستند
• هر چقدر تعداد برخوردها بیشتر و شدیدتر باشد حساسیت ماست سل ها افزایش می یابد

واکنش‌های آلرژیک وابسته به IgE

• مشخصه اصلی واکنش‌های آلرژیک، تولید IgE Ab از لنفوسیت‌های B است که وابسته به ترشح IL4 از سلول‌های Th2 است.
• تأثیر سیگنالینگ همزمان Nf-kB بر روی CD40 بر روی لنفوسیت‌های B و IL4 بر روی STAT6 سبب تغییر بیان ژن‌ها می‌شود که برای ایزوتایپ سوییچینگ و تغییر آنتی بادی از IgM و IgG به IgE ضروری است.
• در واقع هر واکنش آلرژی نیاز به یک برخورد قبلی و فعال شدن Th2 دارد نهایتا در نتیجه ترشح و قرار گیری IgE بر روی سطح ماست سل ها در برخورد بعدی بلافاصله آزاد شدن گرانولها و دیگر مواد آلرژیک را از ماست سلها و بازوفیل ها شاهد خواهیم بود
• در افرادی که به یک آلرژن حساس نیستند معمولا در مواجهه با آن آلرژن IgM و IgG ترشح میشود

آلرژی و التهاب نوع دو

• آلرژی یک واکنش التهابی نوع ۲ است که توسط واسطه‌های التهابی مانند ۴ IL، ۵، ۱۳ هدایت می‌شود و از سلول‌هایی مانند Th2 و ILC2 و فولیکولار هلپر ترشح میشوند.
• تظاهرات آلرژیک به بافت درگیر وابسته است و شامل افزایش نفوذپذیری عروق، انقباض عضلات صاف احشا و تنفسی، اگزما و راش‌های پوستی است.
• درگیری با انگل‌ها معمولاً واکنش التهابی نوع ۲ را برمی‌انگیزد، درحالی‌که درگیری با ویروس‌ها و باکتری‌ها معمولاً با واکنش التهابی نوع ۱ همراه است، اما واکنش التهابی نوع ۲ هم در این نوع درگیری‌ها دیده می‌شود، هرچند به شدت درگیری با انگل نیست.

سلول‌های درگیر در پاسخ آلرژیک

• سلول‌های Th2 و احتمالاً ILC2ها
• ماست سل ها
• بازوفیل ها
• ائوزینوفیلها

ماست سل ها

• سلول‌های اپیتلیال پس از ورود آلرژن، شروع به ترشح مواد آلارم‌دهنده‌ای مانند IL25، IL33 و TSLP میکنند این مواد موجب فراخوانیدن سلول‌های دندریتیک به موضع ورود آلرژن می‌شوند و این سلول‌ها پس از دربرگرفتن Ag برای ارائه آنتی‌ژن خود به گره‌های لنفاوی نزدیک می‌رسانند و سبب ایجاد سلول‌های Th2 و ادامه مسیر ایجاد آلرژی می‌شوند.
• ماست سل ها از مغز استخوان نشأت گرفته اند و در بافت های سراسر بدن در نزدیکی عروق به صورت بالغ یافت می شوند ( ماست سل های بالغ در خون حضور ندارنداین سلول ها در ارگان های لنفاوی نیز یافت میشوند
• ماست سل های فعال ترشحات مختلفی دارند که در تظاهرات آلرژیک بسیار موثر هستند
  • مایع که از قبل در گرانول های داخل این سلولها موجود هستند و به محض تحریک آزاد می شوند
  • مایع که پس از تحریک شدن این سلولها توسط آلرژن سنتز و سپس ترشح می شود
• بر اساس محل قرارگیری ماست سل ها را به ۲ دسته تقسیم میکنند
  • آنهایی که در مخاط حضور دارند مخاط گوارشی تنفسی و ....
  • . آنهایی که در بافت پیوندی حضور دارند
• تحریک و فعالسازی ماست سلها میتواند ۳ نتیجه داشته باشد
  • دگرانوله شدن مواد از پیش ساخته شده (شامل وازو اکتیو آمین ها و ماکرومولکول های گرانوله)
  • سنتز و ترشح مدیاتورهای لیپیدی سنتز و ترشح سایتوکاین ها
• درگذشته ماست‌سل‌ها را سلول‌هایی دخیل در واکنش‌های آلرژیک می‌دانستند، اما امروزه نقش‌های دیگری برای این سلول‌ها مشخص شده‌است
• بازوفیل ها گرانولوسیت‌هایی با ساختار و عملکردی شبیه به ماست‌سل‌ها هستند، اما این‌بار در خون.
  • این سلول‌ها در مغز استخوان ساخته و بالغ می‌شوند و کمتر از ۱ درصد از لکوسیت‌های خونی را تشکیل می‌دهند.
  • بازوفیل‌ها در بافت‌ها یافت نمی‌شوند، اما ممکن است در محل التهاب حضور یابند.

وازو اکتیو آمین‌ها

• مولکول های سبکی هستند که مسئول آغاز اکثر رویدادهای آلرژیک میباشند و عمدتا سبب افزایش نفوذپذیری عروق و انقباض عضلات صاف احشا میشوند ؛ در انسان مهمترین آنها هیستامین است اما در برخی از جانوران سروتونین از اهمیت بالاتری برخوردار است
• هیستامین به عنوان مهمترین وازواکتیو آمین در انسان با اتصال به گیرنده های خود در بافتهای مختلف میتواند تاثیرات گوناگونی را به جا بگذارد میتوان گیرنده های آن را به صورت انتخابی بلاک کرد. به هر حال این نکته حائز اهمیت است که تاثیرات هیستامین عمر کوتاهی دارند و در فاز فوری ایفای نقش میکنن
• هیستامین سبب افزایش حرکات روده و انقباض عضلات مجاری تنفسی می شود.
• هیستامین به طور کلی با تاثیر بر عروق سبب انقباض سلول های اپیتلیال عروق و در نتیجه افزایش فضای بین سلولی در عروق شده که خود موجب افزایش نفوذپذیری و نشت مایعات از عروق می شود
• هیستامین همچنین با اثر بر سلولهای جدار عروق سبب افزایش سنتز شل کننده های عروق مثل نیتریت اکساید و PGI2 می شود( نتیجه تمامی این اتفاقات را به صورت علائم فوری ازدیاد حساسیت در بالین مشاهده میکنیم*

پروتئوگلیکان و آنزیم های گرانوله

• گرانول‌های ماست سل‌ها شامل یک سری آنزیم، مثل سرین پروتئازهای خنثی (تریپتاز و chymase)، که سبب آسیب بافتی می‌شوند، کربوکسی پپتید از A و Catepsin G و یک سری پروتئوگلیکان‌ها، مثل کندروئیتین سولفات و هپارین می‌باشند.

مدیاتورهای لیپیدی

• فعال شدن ماست‌سل‌ها سبب سنتز و ترشح مواد لیپیدی مختلفی می‌شود که تأثیرات وسیعی بر عروق و عضلات تنفسی و لکوسیت‌ها دارند.
• مهم‌ترین این مواد از آراشیدونیک اسید مشتق می‌شوند.
  • از مسیر سیکلواکسیژناز، پروستاگلاندین D2 تولید می‌شود که سبب Vasodilation و broncho constriction و کموتاکسی و تجمع نوتروفیل‌ها در سایت التهاب می‌شود.
  • از مسیر لیپواکسیژناز، لکوترین‌ها تولید می‌شوند که مهم‌ترین آن‌ها LC4 است و از آن LTD4 و LTE4 مشتق می‌شوند.
• لکوترین LC4 توسط ماست‌سل‌ها و بازوفیل‌های مخاطی ترشح می‌شود، اما توسط انواع بافتی ترشح نمی‌شود.
• لکوترین‌ها دارای رسپتوری مجزا از پروستاگلاندین D2 بر روی عضلات صاف می‌باشند و باعث prolonged bronchoconstriction می‌شوند
• مولکول دیگری که ترشح می‌شود، PAF است (platelet aggregation factor).

سایتوکاین ها

• ماست‌سل‌ها پس از فعال شدن، سایتوکاین‌های بسیاری را سنتز و ترشح می‌کنند؛ از جمله HLهای ۱،۴،۵،۶،۹،۱۳ ، CCL3 و CCL4
• فاکتور نکروز دهنده بافتی TNF و فاکتورهای محرک کلونی مثل IL3 و GM_CSF

ائوزینوفیل‌

• TNFمی‌تواند در گرانول‌ها ذخیره شده و در اثر فعال شدن سلول توسط FcER1 در فاز فوری ترشح شود.
• Th2 و دیگر سلول‌های دخیل در پاسخ آلرژیک نیز سایتوکاین‌ها را ترشح می‌کنند. سایتوکاین‌ها فاکتورهایی اساسی در پاسخ‌های فاز تأخیری آلرژیک می‌باشند.
• ائوزینوفیل‌ها نیز از مغز استخوان منشأ می‌گیرند و در بسیاری از رویدادهای فاز تأخیری آلرژیک نقش موثری دارند. این سلول‌ها به‌طور کلی در بافت‌ها (به‌خصوص مخاطات تنفسی، گوارشی و ادراری) یافت می‌شوند، اما پس از افزایش نفوذپذیری عروق در محل التهاب، حضور جدی‌تری خواهند داشت.
• مولکول‌هایی مثل GM_CSF، IL3 و IL5 ساخت ائوزینوفیل‌ها را در مغز استخوان افزایش می‌دهند
• IL5 از سلول‌های Th2 وILC2 ترشح میشود و در تولید و بلوغ ائوزینوفیل‌ها نقش دارد.
• IL4 مترشحه ازTh2 سبب افزایش فاکتورهای چسبندگی برای ائوزینوفیلها در سطح عروق می شود
• فاکتور C5، لیپیدی PAF و LTB4 که از ماست‌سل‌ها ترشح می‌شوند، سبب فراخوانی و جذب ائوزینوفیل‌ها به محل التهاب می‌شوند.
• اصلی‌ترین عامل جذب ائوزینوفیل‌ها به محل التهاب، Chemokine eotaxin (CCL11) است که توسط سلول‌های اندوتلیال آزاد میشود و به CCR3 موجود بر سطح ائوزینوفیل‌ها متصل میشود
• در طی فعال‌سازی ائوزینوفیل‌ها، این سلول‌ها مولکول‌های خود را آزاد می‌کنند که شامل سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشد ترکیبات سمی مدیاتورهای لیپیدی و ... می‌باشد که ممکن است به بافت سالم اطراف هم آسیب برسانند.

مقایسه فاز فوری و تاخیری آلرژی

• در دقایق اولیه پس از برخورد در ناحیه برخورد قرمزی و تورم اندکی دیده میشود که ناشی از فعالیت ماست سل ها است ؛ پس از چند ساعت و با حضور دیگر سلولهای ایمنی، فاز تاخیری التهاب شروع می شود در این فاض انواع لکوسیتها در محل التهاب حضور پیدا میکنند که محدود به واکنش التهابی نوع ۲ نیست و حتی میتوان در سایت التهاب مواردی همچون نوتروفیلهابا تعداد بسیار زیاد)، ۲ IL۱ ، IL۱۷ و اینترفرون گاما و ... را نیز مشاهده کرد
• ژنتیک افراد بر پاسخ آنها به آلرژن بسیار موثر است؛ به طوری که میتوان گفت اغلب در خانواده‌ی افرادی که مشکل آلرژیک دارند، میتوان افراد دیگری را نیز یافت که مشکلات آلرژیک مشابه داشته باشند.
• در نتیجه پلی‌مورفیسم در ژن‌هایی که در بخش‌های مختلف پاسخ آلرژیک تاثیرگذار هستند، می‌تواند شدت پاسخ آلرژیک و یا ایجاد و عدم ایجاد آن را تعیین کند. abnormally در ازدیاد Ig معمول به صورت خانوادگی مشاهده می‌شود.
• در بین ژن‌ها پلی‌مورفیسم در ژن تولید کننده IL33 با بیشترین قدرت تأثیرگذاری در ارتباط با آلرژی شناخته می‌شود.

شوک آنافیلاکسی

• شوک آنافیلاکسی یک ازدیاد حساسیت زودرس (فوری) سیستمیک است که با ادم شدید در بافت‌های بدن و کاهش ثانویه فشار خون در نتیجه‌ی افزایش نفوذپذیری و نشت خون از مویرگ‌ها ایجاد می‌شود.
• این شوک می‌تواند سبب مرگ شخص شود.
• معمولاً در اثر آلرژن‌هایی که به خون وارد می‌شوند و به صورت سیستمیک بدن را درگیر می‌کنند ایجاد می‌شود؛ مثل نیش زنبور.

آسم برونشیال

• حالتی ست که در آن التهاب‌های مکرر و تجمع سلول‌های Th2 و ائوزینوفیل‌ها در برونش‌ها دیده می‌شود. در این حالت ممکن است بدون مشاهده عوارض فوری آلرژی، عوارض تاخیری آن بروز پیدا کنند.
• آسم برونشیال معمولا در نتیجه تکرر ازدیاد حساسیتاز نوع فاز فوری و تاخیری در برونش‌ها ایجاد می‌شود که با غلیظ‌شدن مخاط و انقباض عضلات تنفسی میتواند سبب انسداد مجاری هوایی بشود.
• حدود ۷۰ درصد از کل بیماران دارای آسم، آسم برونش دارند.

درمان

• بهترین مسیر درمان برای جلوگیری از واکنش‌های ازدیاد حساسیت نوع ۱، جلوگیری از برخورد با آلرژن است! چراکه درمان اختصاصی برای اینگونه بیماری‌ها وجود ندارد.
• حساسیت زدایی = در این روش با تزریق محدود آلرژن و به صورت طولانی مدت سبب ایجاد یک مقاومت نبت به آلرژن می‌شوند؛ در پی این اتفاق شیفت آنتی بادی از IgE به IgG و شیفت سلولهای Th از Th2 به Th1 رخ میدهد و در برخوردهای بعدی از شدت واکنش آلرژیک کاسته میشود.
• تجویز داروهای خنثی کننده == در این روش میتوان به صورت انتخابی فاکتورهای دخیل در ازدیاد حساسیت را با تجویز مولکولهایی خاص مهار کرد anti:common chain receptor for IL4&۱۳ وا SystemicmAb (anti ig )