Metabolismo del Colesterolo

Colesterolo

• Componente essenziale della membrana plasmatica e precursore per la sintesi degli ormoni steroidei.
• Struttura base: 4 anelli fusi (A, B, C, D) con gruppi metilici in C10 e C13, un gruppo 3β-OH sull'anello A, un doppio legame tra C5 e C6, e una catena laterale isottilica in C17.

Sintesi del Colesterolo

• Principalmente sintetizzato nel reticolo endoplasmatico del fegato.
• Biosintesi inizia con la formazione di mevalonato da acetoacetil-CoA e acetil-CoA, reazione catalizzata da HMG-CoAR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase), l'enzima limitante.
• Mevalonato convertito in squalene attraverso reazioni enzimatiche.
• Intermedi isoprenoidi pre-squalene forniscono precursori per la sintesi del colesterolo, trascrizione (isopentenil RNA), N-glicosilazione, prenilazione delle proteine e catena di trasporto degli elettroni mitocondriale.
• La squalene ciclasi catalizza la formazione di lanosterolo, richiedendo O2 e quindi avvenendo in condizioni aerobiche.
• Ulteriori reazioni consumano 10 molecole di O2 per modificare il colesterolo tramite demetilazioni e riduzione di doppi legami.
• Il colesterolo può essere esterificato in esteri del colesterolo, oppure ossidato in ossisteroli, acidi biliari e ormoni steroidei.

Digestione dei Lipidi

• I lipidi alimentari, principalmente trigliceridi (TG), vengono digeriti nel duodeno e nel digiuno.
• La digestione è ottenuta grazie all'azione combinata di idrolasi pancreatiche, sali biliari, fosfolipidi (PL) come la fosfatidilcolina (lecitina) nella bile, ed enzimi sulla membrana luminale degli enterociti.
• Nello stomaco, la lipasi gastrica (pH 3-4) rilascia acidi grassi a corta e media catena, assorbiti direttamente dalla mucosa gastrica e trasportati al fegato, ma il suo contributo è limitato.
• Le secrezioni biliare e pancreatica sono indotte dalla colecistochinina, un ormone intestinale stimolato dal chimo. I grassi stimolano il rilascio di colecistochinina, che promuove la secrezione di bile, enzimi pancreatici e motilità intestinale, generando un segnale di sazietà.
• Gli enzimi pancreatici sono attivi a pH neutro, raggiunto dalla neutralizzazione del chimo acido con bicarbonato dal succo pancreatico.
• Il passaggio del chimo nel duodeno stimola recettori nervosi che innescano il riflesso enterogastrico, attenuando la secrezione gastrica e contraendo lo sfintere pilorico per controllare il transito del chimo e iniziare la digestione intestinale.
• L'acidità del chimo e la distensione duodenale stimolano la secrezione di secretina, colecistochinina e peptide inibitore gastrico dalle cellule endocrine del duodeno e del digiuno.
  • La secretina induce la secrezione di succo pancreatico ricco di bicarbonati e inibisce la contrazione e secrezione gastrica, stimolando anche la secrezione di bile dal fegato.
  • La colecistochinina stimola la secrezione di succo pancreatico e bile dalla cistifellea.
  • Il peptide inibitore gastrico inibisce la contrazione e la secrezione gastrica.

Bile

• Prodotta dagli epatociti, riversata nel duodeno dopo un pasto ricco di grassi o convogliata alla cistifellea durante il digiuno.
• Consiste di acqua, sali biliari, colesterolo, lecitine (fosfatidilcoline) e bilirubina.
• Le lecitine (fosfatidilcolina) sono derivati dei trigliceridi contenenti acidi grassi, glicerolo, colina e acido fosforico; la fosfatidilcolina ha un carattere anfipatico che facilita l'emulsione fra lipidi e bile.

Succo Pancreatico

• Liquido alcalino contenente ioni bicarbonato, acqua, bicarbonato di sodio, alfa-lipasi, lipasi (colesterolo esterasi e lipasi pancreatiche), fosfolipasi A2, enzimi nucleolitici (ribonucleasi e deossiribonucleasi), pro-enzimi proteolitici (tripsinogeno, chimotripsinogeno) e colipasi (proteina che attiva la lipasi pancreatica).

Micelle

• I TG e gli esteri del colesterolo, fortemente idrofobici, vengono dispersi in micelle grazie ai sali biliari e fosfolipidi (lecitine).
• I lipidi idrofobici si trovano all'interno delle micelle, mentre le porzioni polari dei fosfolipidi e dei sali biliari stabilizzano la sospensione nella fase acquosa formando un'emulsione.
• Le micelle aumentano la superficie disponibile per l'azione idrolitica della lipasi pancreatica e facilitano l'assorbimento dei grassi, con i prodotti dell'idrolisi che diffondono alla mucosa intestinale.
• La digestione intestinale combina l'azione degli enzimi pancreatici con quella emulsionante della bile, che disperde la frazione lipidica idrofobica nella componente acquosa.
• I fosfolipidi e gli acidi biliari hanno un carattere anfipatico (gruppi idrofilici e catene carboniose idrofobiche).
• All'esterno delle micelle si trovano i PL con le teste polari verso l'ambiente acquoso e le code apolari verso l'interno; i TG e gli esteri del colesterolo sono segregati all'interno, mentre i gruppi polari del colesterolo libero sporgono dalla superficie.

Enzimi Chiave per la Digestione

• Lipasi pancreatiche: idrolizzano i legami esterei tra acidi grassi e alcoli primari nei TG, formando acidi grassi liberi e 2-monogliceridi, che possono essere ulteriormente idrolizzati in glicerolo e acido grasso da lipasi non specifica.
• Colesterolo esterasi: idrolizza il legame estereo formando colesterolo libero e acidi grassi liberi.
• Fosfolipasi A2: catalizza il distacco idrolitico dell'acido grasso in C2 nei fosfolipidi, trasformandoli in lisofosfolipidi.