Métabolisme des acides aminés (AA)

• Le module porte sur le métabolisme des acides aminés (AA).
• Les points clés incluent l'estimation des protéines corporelles, la distinction des AA essentiels et non essentiels, la synthèse des AA non essentiels et les cas pathologiques.

Introduction

• L'organisme humain ne peut pas directement assimiler l'azote de son environnement.
• Il est tributaire des apports alimentaires de composés azotés, notamment protéiques.
• Ces apports compensent les pertes d'AA.
• Les composés azotés sont synthétisés à partir d'un pool limité d'environ 100g d'AA.
• Les AA sont apportés par l'alimentation, la synthèse de novo (pour les AA non essentiels) et la dégradation des protéines endogènes.
• L'utilisation majeure des AA est la biosynthèse des protéines.
• La biosynthèse d'autres composés azotés suit.
• Les autres utilise sont les pertes urinaires et fécales, la desquamation et la dégradation des AA.

Entrées

• L'alimentation apporte entre 50 et 100 g d'AA par jour.
• Les sécrétions protéiques impliquées dans la digestion et l'absorption des nutriments ajoutent environ 50 g d'AA.
• L'absorption intestinale apporte jusqu'à 150 g d'AA.
• Ces AA rejoignent le compartiment utilisable.
• La protéolyse est importante et renouvelle une partie des protéines quotidiennement, avec un apport de 300 à 400 g d'AA.
• La néosynthèse, limitée aux AA non essentiels, se produit selon les besoins.
• La néosynthèse utilise des interrelations métaboliques et des composés intermédiaires tels que le pyruvate et le phosphoénolpyruvate.

Sorties

• Environ 300 à 400 g d'AA sont utilisés pour la synthèse des protéines.
• Les pertes fécales sont d'environ 10 g par jour.
• Les pertes urinaires sont minimes, avec environ 150 mg/24h de protéinurie physiologique.
• Les AA en excès provenant de l'alimentation sont transformés ou dégradés en fonction de la situation métabolique.
• La dégradation est d'environ 50 à 100 g d'AA par jour, impliquant la désamination, la formation d'urée et l'élimination du squelette carboné par les reins.
• Les AA sont transformés en acides alpha-cétoniques et intégrés dans le cycle de Krebs, ou en glucose stocké sous forme de lipides, ou encore utilisés sous forme de corps cétoniques.

Variations des entrées azotées dues à l'alimentation

• L'apport recommandé est de 0,8 g/kg/jour.
• Cela équivaut à 55g pour un homme de 70 kg et 45g pour une femme de 55 kg.
• Dans les pays industrialisés, les besoins sont environ deux fois plus élevés.
• La grossesse et la lactation augmentent les besoins chez la femme.
• L'activité physique augmente la captation de l'azote alimentaire.
• L'âge, l'état nutritionnel et certains états pathologiques affectent les besoins.
• Chez le nouveau-né, la synthèse protéique dépasse la protéolyse.
• Un gain de 1 à 1,5 g de protéine/kg/jour est observé, soit un gain pondéral de 20 à 30 g/jour.
• Le jeûne induit une adaptation graduelle qui réduit le renouvellement protéique pour épargner les réserves.
• Un jeûne prolongé conduit à une protéolyse supérieure à la synthèse, entraînant un bilan protéique négatif et une perte de masse maigre.
• Le syndrome inflammatoire, lié à la synthèse d'interleukines, induit une augmentation de la protéolyse, dépassant la synthèse.
• La protéolyse a pour finalité d'alimenter le système immunitaire.
• Les conséquences incluent des pertes protéiques massives et une réduction de la masse protéique.
• Il incombe aux professionnels de santé de s'assurer que les besoins protéiques de ces patients sont satisfaits afin d'éviter une perte de masse importante.
• Les apports protéiques sont de 0,8g/kg/j.
• Les besoins en protéines dépendent aussi de l'activité physique des sujets.
• L'état nutritionnel et les états pathologiques sont des facteurs à considérer.
• Une captation de l'azote alimentaire est favorisée.

Aspects qualitatifs

• Chez l'homme, il existe 9 AA indispensables, représentés par l'acronyme "hystérique le très lyrique Tristan fait vachement méditer Iseult" (HIS LEU THR LYS TRP PHE VAL MET ILE).
• Lait, œufs et viandes animales contiennent de nombreuses proportions d'AA indispensables.
• Les protéines végétales en contiennent moins.
• Les végétaliens et végétariens doivent consommer des quantités importantes de végétaux pour combler les faiblesses en AA indispensables.
• L'apport alimentaire doit être équilibré.
• Il est important d'associer des aliments complémentaires comme le maïs et les haricots.
• Le maïs est déficient en ILE et LEU, tandis que les haricots manquent de TRP et de MET.
• En combinant ces aliments, on obtient un ensemble cohérent.

Synthèse de Novo des AA non essentiels

• La synthèse des AA non essentiels se fait à partir de trois voies métaboliques principales : la glycolyse, la voie des pentoses phosphates, et le cycle de Krebs.
• Ces voies produisent des intermédiaires utiles pour la construction du squelette carboné des AA.
• Le groupe aminé des AA non essentiels provient du glutamate ou de la glutamine par le biais des réactions de transamination.
• Les 3 aminases permettent de synthétiser directement certains AA tels que l'alanine (à partir du pyruvate), le glutamate (à partir de l'alpha-cétoglutarate) et l'aspartate (à partir de l'oxaloacétate).
• Les réactions de transamination sont cruciales pour la redistribution de l'azote entre les différents composés nécessaires à la synthèse protéique.
• La réaction de transamination consiste à transférer le groupe amine d'un acide aminé vers un autre, applicable à tous les AA.
• Les réactions sont réversibles, avec une variation d'énergie libre proche de 0, utilisée à la fois pour la biosynthèse et la dégradation des AA.
• Les transaminases sont des enzymes homologues qui possèdent le même coenzyme, le phosphate de pyridoxal.

Schéma de transamination

• Représentation schématique des interconversions des AA via la transamination, reliant la glycolyse, la voie des pentoses phosphates et le cycle de Krebs.

Synthèse du glutamate.

• Point de départ du catabolisme de tous les AA.
• La réaction nécessite la présence d'acide alpha-cétoglutarique.
• Sous l'action d'une transaminase, la fonction amine est transférée sur l'alpha-cétoglutarate pour former l'acide glutamique.
• L'acide aminé qui perd sa fonction amine subit une désamination oxydative et devient un acide alpha-cétonique.
• L'oxaloacétate, un métabolite du cycle de Krebs, est transformé en acide aspartique via une transamination.
• La première enzyme impliquée dans cette transformation est l'aspartate amino transférase, utilisant le phosphate de pyridoxal comme coenzyme.

Synthèse de l'Alamine

• Le glutamate est le donneur de fonction amine.
• Le pyruvate, produit final de la glycolyse, est utilisé.
• L'enzyme impliquée est l'alanine amino transférase.
• L'alanine amino transférase a toujours le phosphate de pyridoxal comme coenzyme.
• Le transfert de la fonction amine du glutamate vers le pyruvate produit l'alanine et l'alpha-cétoglutarate.
• L'ALAT et l'ASAT sont des enzymes importantes pour l'évaluation de la fonction hépatique.
• Les hépatocytes synthétisent ces enzymes en grande quantité.
• Une lyse cellulaire libère ces enzymes dans la circulation, entraînant une augmentation de leur activité sérique.

Synthèse de la glutamine

• Amidation de la fonction carboxylique du glutamate.
• Le glutamate, sous l'action de la glutamine synthétase, réagit avec l'ammonium et l'ATP pour former la glutamine.
• Les autres produits sont l'eau, l'ADP et le phosphate inorganique.
• C'est une réaction coûteuse en énergie.
• La glutamine est un acide aminé très fréquent dans l'organisme.
• Sert au transport de l'ammoniac entre les tissus.
• La glutamine est une forme de transport non toxique de l'ammoniac entre les tissus.

Synthèse de la sérine

• Le 3-phospho-glycérate est le précurseur de la sérine.
• La sérine sert à la synthèse de la glycine et de la cystéine.
• La première étape est l'oxydation du 3-phosphoglycérate en 3-phosphopyruvate par la 3-phosphoglycérate déshydrogénase.
• L'action de la phosphosérine-transaminase va catalyser la transamination.
• Le glutamate, après désamination oxydative, donne naissance à la 3-phosphosérine.
• Hydrolyse de l'ester phosphate sous l'effet de la phospho-sérine-phosphatase produit de la sérine.
• La 3-P-Glycérate est à l'origine de la synthèse de SER, GLY et CYS.

Résumé des synthèses des AA non essentiels

• Alanine: à partir du pyruvate, par transamination
• Acide aspartique, asparagine, arginine, acide glutamique, glutamine, proline: à partir des intermédiaires du cycle de Krebs
• Sérine: à partir du 3-phosphoglycérate de la glycolyse
• Glycine, cystéine: à partir de la sérine, pour la cystéine, le soufre provient de la méthionine
• Tyrosine: par hydroxylation de la phénylalanine
• La cystéine et la tyrosine deviennent essentiels en cas de carence alimentaire en méthionine et en phénylalanine.
• Les acides aminés essentiels doivent être apportés par l'alimentation.

Dégradation des protéines endogènes

• Les protéines sont constamment synthétisées et dégradées dans tous les tissus de l'organisme.
• Environ 1 à 1,5 kg de tissus sont renouvelés chaque jour dont 600 g de muscles et 200 g d'os.
• Le renouvellement implique une hydrolyse et une resynthèse de 300 à 400 g de protéines.
• La durée de vie des protéines varie considérablement.
• Elle est de quelques minutes pour les facteurs de transcription.
• L'APO B100 des VLDL est renouvelé 3 fois par jour.
• Certaines protéines, comme celles du cristallin, durent toute la vie.
• Un renouvellement protéique rapide favorise l'élimination des protéines vieillies ou non fonctionnelles.
• Permet une adaptation aux circonstances nutritionnelles et physiopathologiques.
• Les protéines sont dégradées dans le protéasome, libérant des acides aminés.

Protéines musculaires

• Une forme importante de réserve énergétique.
• Environ 10 kg de protéines musculaires représentent une énergie de 40 000 kcal.
• Lors d'un jeûne ou lors d'exercice musculaire prolongé, les protéines musculaires peuvent être dégradées en AA, permettant :
• La production d'énergie par dégradation dans le cycle de Krebs
• La synthèse d'autres protéines
• La formation d'intermédiaires.

Néoglucogenèse

• Utilise des acides aminés glucoformateurs avec le cycle alanine-glucose.
• La création de corps cétoniques est utilisée en cas de jeûne prolongé.
• Dans les conditions de malnutrition prolongée, lorsque les réserves lipidiques sont épuisées, la masse protéique est utilisée, entraînant une fonte musculaire.

Devenir des acides aminés

• L'organisme va métaboliser les acides aminés afin de s'adapter aux besoins.
• Le pool de 100 g d'AA provient de la dégradation des protéines endogènes, des apports alimentaires, des sécrétions digestives et de la synthèse endogène pour les AA non essentiels.
• La majeure partie des AA(environ 75 à 80%) libérés par la protéolyse contribue à la synthèse de nouvelles protéines.
• Environ 20 à 25 % des AA servent à la synthèse des composés azotés ou seront utilisés pour la production d'énergie.
• La production d'énergie est fonction des besoins de l'organisme.
• Pour cela, les acides aminés subissent des réactions qui facilitent l'élimination de leur groupement aminé, en tirant parti du cycle de l'urée.
• La fraction carbonée aura différentes applications, de la production d'énergie grâce au cycle de Krebs, à la synthèse de composés non aminés (comme avec la néoglucogénèse, également liée au cycle de Krebs).
• L'excès de composé désaminé va être dévié vers la lipidogénèse et sera stockée sous la forme d'acides gras incorporés dans les triglycérides.
• A l'iverse, en cas de jeûne prolongé ou d'exercice physique intense, les protéines endogènes seront mises à contribution pour la synthèse de composés de type énergétique via la fabrication de corps cétoniques (cétogénèse).
• S'ils sont apportés en quantités supérieures aux besoins, les acides aminés ne sont pas stockés, mais transformés.

Dégradation des AA et élimination de l'azote

• Les AA vont subir l'action de transaminases, il en existe une pour chacun des AA.
• L'aminoacipation sera ensuite transférée sur un acide alpha-cétonique pour donner du glutamate.
• Une étape du cycle consomme de l'ATP.
• Cette citrulline finit par sortir de la mitochondrie.
• Le retentissement de ces hyperammoniémies se situe au niveau du système nerveux central.

Élimination du squelette carboné

• Les acides aminés convergent soit vers le pyruvate, l'acide alpha-cétoglutarique, le succinyl-CoA, fumarate ou encore l'oxaloacétate.
• Les réactions de transaminations peuvent aussi jouer un rôle dans la dégradation.
• Il y a 3 réactions importantes pour la dégradation du squelette carboné des AA.
• La transamination joue un rôle important dans la dégradation.

Voies de dégradation spécifiques

• En situation de jeûne normal: les stocks de glucose diminuent.
• Les graisses sont utilisées notamment grâce à la lipolyse et à la bêta-oxydation.
• Les acides aminés convergents vont former de l'oxaloacétate.
• En jeûne prolongé: l'acétyl-CoA est dévié vers la formation d'acétoacétyl-CoA et vers la formation de corps cétoniques
• A l'état nourri, lipogénèse hépatique: Il y a une formation importante de pyruvate.

Biosynthèse d'autres composés azotés

• Certains acides aminés peuvent avoir une fonction de neuromédiateurs comme la Gly, Glu, Asp.
• La tyrosine joue un rôle essentiel dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes T3 et T4 et dans la biosynthèse des catécholamines
• L'anaplérose consiste à rétablir la concentration des intermédiaires.
• La lipogenèse hépatique se déroule en état nourri.

Anomalies du métabolisme des AA

• Les anomalies du métabolisme des AA sont regroupées en deux catégories : les anomalies de transport membranaire et les enzymopathies.
• Les conséquences vont être une expression clinique très différente en fonction de l'enzyme.

Enzymopathies

• A chaque fois qu’un acide aminé va être transformé en un produit réactionnel, ce produit réactionnel va être le substrat d’une 2ème enzyme.

Enzymopathies liées au sexe

• Liées au déficit en ornithine transcarbamylase.
• Accumulation du composé situé en amont de l'enzyme comme la tyrosine.
• Les symptômes cliniques apparaissent quelques jours après la naissance.
• Ces pathologies vont conduire à une mort in utero.

Désordres métaboliques de la voie de catabolisme de la phénylalanine

• La phénylalanine est transformée en tyrosine. Il existe 3 anomalies: déficit de PAH, tyrosinémie type 1 et tyrosinémie type 2.
• Le déficit de l'activité de la phénylalanine hydroxylase est relativement fréquente.
• Transmission autosomique récessive.