Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica

• O mecanismo de ação descreve como as drogas atuam no organismo.
• Farmacodinâmica é o estudo de como os fármacos atuam no organismo.
• A professora Dra. Sheilla Siedler Tavares apresenta informações sobre o mecanismo de ação dos fármacos.

Interação Fármaco-Organismo

• A interação entre um fármaco e o organismo leva a um estímulo/ação que resulta em uma resposta/efeito.

Ações e Efeitos

• A ação (estímulo) é a cadeia de eventos que levam aos efeitos desejados e depende da transdução do sinal.
• O efeito representa a expressão final da ação da droga.
• Os efeitos dependem do grau de atividade prévia do efetor, de patologias prévias e da interação com outras drogas.

Modelo Operacional do Processo

• O modelo operacional do processo de ação do fármaco envolve os seguintes passos:
  • Droga como sinal de entrada (estímulo).
  • Transdução do sinal.
  • O receptor capta o sinal que gera uma resposta.
• Estímulo é equivalente à ação e a resposta é equivalente ao efeito.
• A droga fecha o circuito entre ação e efeito.
• Entre a ação e o efeito, ocorrem vários eventos, geralmente pouco conhecidos.
• Para que uma droga atue, ela precisa interagir com algum componente do organismo que funcione como receptor.
• A transdução do sinal leva à amplificação do sinal.

Tipos de Ação

• Ação pode ser local ou sistêmica, excitante ou inibidora, reversível ou irreversível, específica ou inespecífica.

Tipos de Efeito

• Efeito pode ser excitante ou depressor, colateral ou secundário, direto ou indireto, irritante, letal, desejável ou não.

Ação Através de Receptores

• Drogas que atuam através de um receptor podem causar diferentes respostas.
• A ligação de uma droga ao seu receptor segue o princípio da relação chave/fechadura.
• Essa analogia foi proposta por Fischer em 1894 para descrever a ação de enzimas.
• Quanto melhor for a harmonia estrutural (encaixe) entre a droga e o receptor, maior será o número de ligações secundárias, resultando em maior afinidade.
• Um agonista possui um grupo farmacológico com afinidade e ação.
• Um antagonista não possui o grupo farmacológico necessário para a ação, tendo apenas afinidade.

Interação Droga-Receptor

• A interação droga-receptor depende de ligações químicas de vários tipos:
  • Covalentes
  • Iônicas
  • Pontes de hidrogênio
  • Forças de Van Der Walls
• A ligação droga-receptor raramente é produzida por um único tipo de ligação.
• A força que mantém a estabilidade do complexo droga-receptor determina se haverá maior ou menor afinidade.

Princípios da Ação Farmacológica

• Inespecífica:
  • Poucas drogas atuam dessa forma.
  • A droga não interage com nenhum componente da estrutura celular.
  • A droga atua através de mecanismos simples relacionados às suas propriedades físico-químicas.
• Específica:
  • A maioria das drogas atua interagindo com macromoléculas específicas, como um receptor.
  • Isso promove importantes alterações funcionais nas células.
  • Qualquer componente macromolecular pode ser um receptor potencial, desde que seja alvo para alguma droga.

Mecanismos de Ações Farmacológicas

• Através de receptores:
  • Agonistas
  • Agonistas parciais
  • Antagonistas
• Alterações dos efeitos de agonistas endógenos:
  • Antagonismo funcional
  • Aumento da liberação endógena
  • Prevenção da liberação endógena
  • Inibição da recaptação endógena
  • Inibição do metabolismo endógeno
• Ação de drogas através dos processos de transporte.
• Ação de drogas através da inibição ou ativação de enzimas.

Finalização da Ação dos Fármacos

• A finalização da ação dos fármacos ocorre por:
  • Captação tissular
  • Metabolismo junto à biofase
  • Metabolismo hepático
  • Excreção

Regulação dos Receptores

• A exposição contínua dos receptores ao agonista leva à diminuição do número de receptores ("down regulation").
• A intensidade das respostas diminui com o tempo (tolerância).
• A diminuição do agonista leva ao aumento do número de receptores.

Causas da Diminuição dos Receptores

• Perda dos receptores:
  • Exposição contínua à droga causa internalização do receptor por endocitose (down regulation).
  • Diminuição patológica do número de receptores por anticorpos (miastenia gravis).
• Outras causas:
  • Exaustão dos receptores, geralmente associada à depleção de uma substância intermediária.
  • Aumento da degradação metabólica pela indução metabólica.
  • Adaptação fisiológica diminui a eficácia de drogas anti-hipertensivas pela liberação de renina/angiotensina e/ou aumento da volemia.

Farmacocinética e Farmacodinâmica

• Farmacocinética aborda a relação dose-concentração.
• Os processos farmacocinéticos (absorção, distribuição e eliminação) determinam a rapidez e o tempo que a droga permanece no órgão alvo.
• Dose “padrão” é baseada em estudos clínicos com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de absorção, distribuição e eliminação.
• Processos fisiológicos e patológicos exigem ajustes da dose, modificando parâmetros farmacocinéticos:
  • Depuração: medida da capacidade do organismo de eliminar uma droga.
  • Volume de distribuição: medida do espaço aparente disponível no organismo para conter uma droga.
• Relação entre a quantidade de droga no organismo e sua concentração no sangue ou plasma.
• Drogas com altos volumes de distribuição têm concentrações elevadas no tecido extravascular, sem distribuição homogênea.
• Drogas totalmente retidas no compartimento vascular têm um volume mínimo de distribuição, equivalente ao compartimento sanguíneo.
• A depuração é o fator que prevê a taxa de eliminação em relação à concentração da droga, definido em relação ao sangue, plasma ou água plasmática.
• A eliminação envolve processos que ocorrem nos rins, pulmões, fígado e outros órgãos.
• Eliminação por urina inalterada é chamada depuração renal.
• No fígado, a droga original sofre biotransformação em metabólitos, excretados na bile ou ambos os processos.
• A velocidade da eliminação de uma droga é diretamente proporcional à sua concentração.
• Eliminação de capacidade limitada (ex., fenitoína, etanol) varia conforme a concentração alcançada.
• A concentração continua aumentando enquanto a droga é administrada.
• Eliminação dependente do fluxo: drogas são depuradas rapidamente pelo órgão de eliminação, com alta extração na primeira passagem.
• Meia-vida: tempo para reduzir à metade a quantidade da droga no corpo durante a eliminação, refletindo o equilíbrio dinâmico.
• Acúmulo de drogas ocorre quando as doses são repetidas, exigindo tempo infinito para eliminar toda a dose administrada.
• Biodisponibilidade: fração da droga inalterada que atinge a circulação sistêmica após a administração.
• Volume de distribuição relaciona a quantidade da droga no organismo com sua concentração (C) no sangue ou no plasma.
• A velocidade da eliminação depende da concentração do fármaco.
• A taxa de absorção é a velocidade com que uma dose administrada atinge a circulação geral, determinada pelo local de administração e formulação.

Farmacodinâmica e Efeitos dos Fármacos

• Imediatos: relacionados às concentrações plasmáticas.
• Tardios: alterações nos efeitos das drogas são retardadas em relação às mudanças nas concentrações.
• Cumulativos: relacionados a uma ação cumulativa e não reversível.
• Dose de manutenção: mantém o equilíbrio dinâmico, repondo o fármaco eliminado.
• Dose de ataque: eleva a concentração plasmática da droga até o nível-alvo.
• Monitorização de drogas terapêuticas relaciona farmacocinética e farmacodinâmica.
• Doenças modificam esses parâmetros, sendo importante prever o efeito de estados mórbidos para ajustar a dose.

Variáveis Farmacocinéticas:

• Absorção: quantidade do fármaco que penetra no organismo depende da aderência e velocidade de transferência.
• Depuração: espera-se uma depuração alterada em casos de comprometimento renal, hepático ou cardíaco.
• Volume de distribuição: reflete o equilíbrio entre a fixação da droga aos tecidos (diminuindo a concentração plasmática).
  • Acúmulos anormais de líquido elevam o volume de distribuição.

Variáveis Farmacodinâmicas:

• Efeito máximo: as doses devem ter um efeito máximo, evitando aumentos ineficazes e toxicidade.
• Sensibilidade: a sensibilidade do órgão alvo se reflete na concentração do fármaco, atingindo um ponto sem incremento adicional na resposta.

Relação entre Farmacocinética e Farmacodinâmica

• Farmacocinética: o que o organismo faz com o fármaco.
• Farmacodinâmica: o que o fármaco faz com o organismo.

Processos Envolvidos na Resposta Terapêutica

• Fase Farmacêutica: Liberação do princípio ativo da formulação.
• Fase Farmacocinética: Absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
• Fase Farmacodinâmica: Interação fármaco-sítio alvo.

Absorção de Fármacos

• Absorção: Transferência da droga do local administrado para os fluidos circulantes.
• A absorção envolve a passagem de membranas para alcançar os locais de ação.
• As drogas são transportadas pelo sistema circulatório para tecidos e órgãos.
• As drogas desaparecem do corpo por eliminação ou metabolismo, gerando substâncias ativas ou inativas.
• As drogas devem atravessar o epitélio GI, o endotélio vascular e as membranas plasmáticas.
• O transporte de drogas através de membranas depende do tipo de administração:
  • VO, IM ou SC: As drogas devem atravessar membranas para serem absorvidas na circulação sistêmica.
  • IV: As drogas devem atravessar as membranas capilares para deixar a circulação sistêmica.
  • Membranas: Como as membranas são lipídicas e hidrofóbicas, as drogas devem ter afinidade por água.

Propriedades das Moléculas de Drogas

• Neutras: Baixo Peso Molecular (passam pelas membranas por dissolução ou difusão).
• Apolares: Alta Lipossolubilidade e Alto Peso Molecular (necessitam de transporte ativo).

Barreiras e Passagens

• Uma camada na membrana separa os compartimentos aquosos intra e extracelulares.
• A barreira epitelial é formada pela mucosa gastrintestinal ou túbulo renal.
  • As moléculas devem atravessar 2 MC: interna e externa.
• O endotélio vascular tem disposição anatômica e permeabilidade variáveis conforme o tecido.
• SNC e placenta: possuem junções que impedem moléculas nocivas de sair do sangue para esses órgãos.
• Fígado/Baço: o endotélio é descontínuo, permitindo a passagem entre as células.
• No fígado, os hepatócitos formam a barreira, com diversas funções endoteliais.
• Moléculas pequenas atravessam por difusão direta nos lipídeos ou poros aquosos formados por aquaporinas.
• Há combinação com proteínas transportadoras que mudam de conformação.
• Pinocitose também é um mecanismo.
• A membrana biológica é formada por lipídios e proteínas.
• A absorção é influenciada por lipossolubilidade, hidrossolubilidade, estabilidade química, peso molecular, carga elétrica, forma farmacêutica, velocidade de dissolução e concentração da droga no local.
• O fluxo da droga através da membrana segue um gradiente.
• Quando a absorção ocorre contra um gradiente de concentração, necessita-se de transporte ativo e energia.
• Quando a absorção ocorre a favor do gradiente, é transporte passivo e não é preciso energia.

Modalidades de Absorção

• Processo Passivo: difusão simples e filtração.
• Processo Ativo: difusão facilitada, transporte ativo e vesicular (pinocitose, fagocitose).

Locais de Absorção e Vias de Administração

• Trato gastrintestinal: mucosas bucal, gástrica, intestino delgado e retal.
• Trato respiratório: mucosas nasal, traqueal e brônquica (alveolar).
• Pele
• Regiões subcutânea e intramuscular
• Vias oftálmica e transcutânea
• Mucosa genitourinária (vagina e uretra)

Influência do pH

• Somente drogas com pH na forma neutra podem se difundir através da membrana.
• A ionização afeta a velocidade com que os fármacos atravessam as membranas e sua distribuição entre compartimentos aquosos com diferenças de pH.

pH de Fluidos Corporais

• Suco gástrico: 1,0-3,0
• Intestino delgado (duodeno): 5,0-6,0
• Intestino delgado (íleo) e intestino grosso: 8
• Plasma: 7,4
• Líquido cefalorraquidiano: 7,3
• Urina: 4,0-8,0
• Muitos fármacos são bases fracas.
• Exemplos de bases: cloroquina, anfetamina, atropina, histamina, propranolol, dopamina, noradrenalina, morfina e diazepan.
• Exemplos de ácidos: ácido ascórbico, fenitoína, tiopental, fenobarbital, clorotiazida, metrotexato, aspirina e penicilinas.
• Transportadores são importantes na barreira hematoencefálica, trato GI, túbulo renal, trato biliar e placenta.

Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas

• Em concentrações terapêuticas no plasma, os fármacos encontram-se na forma ligada.
• Apenas a porção livre (1%) em solução aquosa é farmacologicamente ativa.
• A ligação depende da concentração do fármaco livre, da afinidade pelos sítios de ligação e da concentração das proteínas.
• A albumina se liga a fármacos ácidos, como varfarina e anti-inflamatórios não esteroidais.
• Beta-globulina e glicoproteína ácida ligam fármacos básicos, como a quinina.
• Ligação proteica extensa retarda a eliminação (metabolismo e filtração glomerular).
• Competição entre fármacos pela ligação proteica leva a interações medicamentosas importantes.
• Gordura = compartimento apolar.
• Limita o acumulo dos fármacos na gordura: baixo suprimento sanguíneo (menos de 2% do debito cardíaco).
• Os fármacos são levados lentamente até a gordura corporal, equilíbrio de distribuição entre gordura e água corporal vai sendo alcançado lentamente.

Processamento dos Fármacos (ADME)

• Absorção a partir do local de administração.
• Distribuição pelo organismo
• Metabolismo
• Eliminação

Administração Oral:

• A droga é absorvida pelo intestino: barreiras epiteliais com transferência passiva.
• A velocidade determinada da ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco.
• 75% da droga é absorvida dentro de 1 a 3 horas.

Via SL

• Absorção rápida porque pula o primeiro processo hepático

Administração Intratecal:

• Metotrexato, Baclofeno, anestesia e atb via agulha

Ações na Injeção

• A troca rápida garante a absorção sistêmica, as modificações químicas podem auxiliar na diminuição da absorção
• VO, IM e SC devem atravessas as membranas para serem absorvidos,
• As membranas são bio camada lipídica,
• A afinidade pela água é essencial

Fatores Afetando a Absorção GI

• Motilidade
• Fluxo sanguíneo
• Tamanho da partícula e formulação
• Fatores físico-químicos

Biodisponibilidade VO

• Enzimas na parede intestinal e figado podem inativá-la e porção da droga que atinge a circulação, indica também a velocidade com que a droga atinge o sangue

Administração SL:

• Elimina a passagem pela primeira passagem
• Para farmacos que são rapidamente metabolizados pelo fígado

Administração Retal:

• Eficaz para produzir um efeito local

Administração Cutânea

• Eficaz e a via certa para drogas que tem baixa velocidade metabolistmica

Administração por Inalação

• Os anestésicos e outras soluções podem ser rapidamente introduzidas e expelidas
• São parcialmente absorvidos