Mécanismes Insuline-Glucagon et États Métaboliques

• Les mécanismes complexes insuline-glucagon contribuent au contrôle et à l'intégration du métabolisme des glucides, des lipides et des protéines pendant les états alimentaires et post-alimentaires.
• Ces mécanismes régulent la distribution des nutriments et maintiennent l'homéostasie énergétique.

Introduction - Définitions

• Les voies métaboliques des glucides, des lipides et des protéines permettent de fournir de l'énergie aux différents tissus et organes.
• Deux états fonctionnels métaboliques permettent la production d'énergie par l'organisme : l'état absorptif (pendant l'alimentation) et l'état post-absorptif (pendant le jeûne).
• L'état absorptif correspond à la période pendant laquelle les nutriments (glucides, lipides et protéines) entrent dans la circulation sanguine à partir du tube digestif.
• L'état post-absorptif correspond à la période pendant laquelle l'organisme puise son énergie dans les réserves corporelles, le tube digestif étant vide.
• Le jeûne correspond à une période de non-alimentation de plus de 24 heures.
• Quatre tissus jouent un rôle essentiel dans l'aternance des états métaboliques: le foie, le muscle, le tissu adipeux et le cerveau.

Régulation des voies métaboliques

• La régulation métabolique concerne les glucides, les lipides et les protéines.
• Les besoins en glucides sont de l'ordre de 200 à 400 g/jour, sous forme d'amidon, de disaccharides, de dextrines limites et de fibres alimentaires.
• Les glucides présents dans l'alimentation représentent 50 à 55 % de l'apport énergétique quotidien.
• Ils sont convertis en glucose qui joue un rôle majeur dans le métabolisme énergétique, particulièrement pour la nutrition cérébrale.
• Les cellules sanguines, la médullaire rénale, la rétine et le cerveau utilisent le glucose dans la glycolyse, sans dépendance à l'insuline.
• Le foie, les muscles et le tissu adipeux utilisent également le glucose dans la glycolyse et par oxydation, et sont insulino-dépendants.
• Des protéines de transport spécifiques du glucose (Glut) sont présentes dans tous ces tissus.
• Glut 1 se trouve dans la membrane érythrocytaire, Glut 2 dans l'intestin, le foie, le rein et les cellules B du pancréas, Glut 3 dans le cerveau, Glut 5 dans l'intestin grêle et le rein, et Glut 4 dans le muscle et le tissu adipeux (régulé par l'insuline).
• L'homéostasie du glucose est étroitement contrôlée par l'insuline et le glucagon, qui exercent des effets antagonistes sur le métabolisme des glucides et des lipides.

Glycolyse et néoglucogenèse

• La glycolyse est la première étape de la dégradation du glucose, une voie anaérobie dans le cytosol, formant 2 molécules de pyruvate et produisant de l'ATP.
• Elle est utilisée par le foie et le tissu adipeux pour la biosynthèse des acides gras.
• La néoglucogenèse synthétise le glucose dans le foie et le rein à partir de 3 précurseurs : glycérol, lactate et acides aminés glucoformateurs.
• Elle se présente comme une glycolyse inversée avec des réactions spécifiques: pyruvate → PEP, F 1.6diP → F6P, G6P → glucose.

Régulation de la glycolyse et de la néoglucogenèse

• La régulation de la glycolyse porte sur les 3 cycles: glucose/G6P, F6P/F1.6diP et PEP/pyruvate.
• La transformation du glucose en G6P est catalysée par l'hexokinase, et par la glucokinase spécifique du glucose dans le foie et les cellules B du pancréas.
• La 6-phosphofructose-1-kinase (6PF1Kinase) est une enzyme clé de la glycolyse catalysant la réaction la plus lente, inhibée par l'ATP et le citrate, et activée par l'ADP, l'AMP, le F2.6 diP, le F6P et le Pi.
• Le cycle F6P/F1.6diP est contrôlé par le F2.6 diP (activateur allostérique de la 6PF1 kinase et inhibiteur de la fructose 1.6 di phosphatase).
• Une hypoglycémie entraîne la sécrétion de glucagon, diminuant le F2.6 diP, inhibant la glycolyse et activant la néoglucogenèse (6PF1 kinase).
• Une hyperglycémie entraîne la sécrétion d'insuline, augmentant le F2.6 diP, activant la glycolyse (6PF1 kinase).
• La régulation par ces hormones ne concerne que le foie.
• La pyruvate kinase, phosphorylée par une protéine kinase en présence d'hormones augmentant l'AMPc, est inactive.

Régulation de la néoglucogenèse

• L'AMPc régule l'activité et/ou le taux de certaines enzymes.
• La régulation porte sur le cycle glucose/G6P : la glucose-6-phosphatase (G6Pase) est augmentée par le glucagon et diminuée par l'insuline.
• L'AMPc régule l'activité et/ou le taux de certaines enzymes.
• La régulation porte sur le cycle F6P/F1.6 diP: le glucagon stimule la fructose 1.6 di phosphatase par diminution du F 2.6 di P.
• Dans le cycle PEP/pyruvate, la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) est augmentée par le glucagon et diminuée par l'insuline.

Glycogénogenèse et glycogénolyse

• La glycogénogenèse met en réserve le glucose sous forme de glycogène dans les muscles et le foie en présence de glucose et d'insuline.
• Le glycogène est utilisé lors de la contraction musculaire pour les muscles et lors des périodes interprandiales pour le foie.
• La glycogénolyse dégrade le glycogène en cas de besoin d'ATP, pendant la contraction musculaire dans les muscles et lors d'une hypoglycémie dans le foie.
• La glycogène phosphorylase (dégradation du glycogène) et la glycogène synthétase (synthèse du glycogène) sont les enzymes clés du métabolisme du glycogène.
• Le matin à jeun, le glucagon active l'adényl cyclase, augmentant l'AMPc et activant la protéine kinase, entraînant la phosphorylation du glycogène synthétase (inhibition) et du glycogène phosphorylase (activation).
• Lors d'un repas, l'insuline diminue l'adényl cyclase, diminuant l'AMPc et inhibant la protéine kinase, entraînant la déphosphorylation des enzymes et activant le glycogène synthétase.

Régulation du métabolisme des lipides

• L'ingestion de lipides est de 50 à 80 g/jour, sous forme de triglycérides, phospholipides, cholestérol libre et estérifié, et vitamines liposolubles.
• Il existe 2 types de lipides dans l'organisme : les lipides de structure (parois, membranes) et les lipides de réserve (stockage dans le tissu adipeux).
• Les lipoprotéines transportent les lipides dans le sang.
• Elles sont de forme sphérique, avec un centre hydrophobe (triglycérides, cholestérol estérifié) et une surface hydrophile (apoprotéines, cholestérol libre, phospholipides).
• La classification: chylomicrons, VLDL, LDL, HDL.

Composition des lipoprotéines:

• chylomicrons : ~90% de triglycérides et 2% d'apoprotéines
• VLDL : ≈ 55% de triglycérides et 10% d'apoprotéines
• LDL : ≈ 40% de cholestérol estérifié et 20% d'apoprotéines
• HDL : ≈ 13% de cholestérol estérifié, 35% de phospholipides et 40 à 45% d'apoprotéines
• La biosynthèse des lipoprotéines peut être exogène (à partir des lipides alimentaires, produisant des chylomicrons) ou endogène (hépatique, produisant des VLDL à partir d'acides gras du plasma et d'apoprotéine B100).

Métabolisme des lipoprotéines

• Les chylomicrons et les VLDL perdent différents éléments de leur surface (apo C, apo E, PL, CE).
• Du cholestérol libre cellulaire vient via la voie de retour du cholestérol.

Lipogenèse et lipolyse

• Le tissu adipeux est formé d'adipocytes, représentant environ 15 kg chez un homme de 70 kg et assure la lipogenèse et la lipolyse.
• La lipogenèse est la synthèse des triglycérides à partir du glycérol et des acides gras libres, régulée par la charge nutritionnelle et l'insuline
• La lipolyse est le catabolisme des triglycérides libérant des acides gras et du glycérol, assurée par la lipase hormono-sensible (LHS).
• La LHS est stimulée par le jeûne, le froid, le stress, le glucagon, l'exercice physique et la GH, et inhibée par l'insuline, le NPY, l'adénosine et les glucocorticoïdes à forte dose.

Cholestérol

• Le cholestérol fait partie des membranes plasmiques, des sels biliaires et des hormones stéroïdiennes.
• Le cholestérol peut être d'origine alimentaire ou synthétisé par l'organisme.
• Toutes les cellules peuvent synthétiser du cholestérol mais en quantité généralement insuffisante. Les cellules hépatiques et gastro-intestinales peuvent en synthétiser de grandes quantités.
• Le foie contrôle l'homéostasie du cholestérol en l'ajoutant au sang produit ou en l'extrayant pour le sécréter dans la bile.
• La synthèse du cholestérol est inhibée quand l'apport alimentaire en cholestérol est élevé.
• L'ingestion d'acides gras saturés augmente le cholestérol plasmatique, tandis que la consommation d'acides gras polyinsaturés ou mono-insaturés le diminue.
• Des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol favorisent le développement de l'athérosclérose.
• Les LDL sont les principaux transporteurs du cholestérol et les HDL "éliminent" l'excès de cholestérol.
• Le LDL cholestérol est appelé "mauvais cholestérol" car il augmente le dépôt de cholestérol dans les parois artérielles.
• Le HDL cholestérol est appelé "bon cholestérol".
• Le rapport LDL/HDL est le meilleur indicateur du risque de maladie athéromateuse.

Régulation du métabolisme des protéines

• L'organisme synthétise plus de 60000 protéines à partir d'acides aminés, certains étant essentiels et devant être apportés par l'alimentation (valine, leucine, isoleucine, lysine, phénylalanine, méthionine, thréonine, tryptophane et histidine pour les enfants).
• Les protéines ont pour rôle majeur de fournir les acides aminés nécessaires à la synthèse de nos protéines (turn-over protéique).
• L'apport recommandé est de 0,75 à 1 g/kg/jour.
• Les pertes azotées sont de 55 mg/kg/jour, avec 1 g d'azote = 2 g d'urée = 6,25 g de protéines.
• Les protéines sont décomposées en acides aminés libres par des protéases.
• L'extraction des groupements amine des acides aminés aboutit à une conversion soit en glucose, soit en acides gras.
• L'ammoniaque formé lors de la désamination oxydative est converti en urée dans le foie puis excrété par les reins.
• NH3 à plus de 50 µmol/l devient toxique pour le cerveau et converti en urée au niveau du foie.
• Certains acides aminés peuvent être synthétisés à partir des acides cétoniques dérivés du glucose.

L'état absorptif

• Un repas apporte des glucides, des lipides et des protéines, les glucides constituant la part majoritaire du contenu énergétique du repas.
• Les glucides et les protéines sont absorbés dans le sang sous forme de monosaccharides et d'acides aminés qui passent par la veine porte, tandis que les lipides sont absorbés par voie lymphatique sous forme de chylomicrons.
• Lors de cette phase, on observe : une captation nette de glucose par le foie, l'utilisation du glucose par les tissus via la glycolyse, la glycogénogenèse dans le foie et le muscle, la lipogenèse dans le foie et le tissu adipeux, et la protéosynthèse.
• Le glucose est principalement destiné à la glycolyse, à la glycogénogenèse dans le foie et le muscle, et à la conversion en α glycérolphosphate et en acides gras.
• Les lipides sont transportés par les chylomicrons, les acides gras sont libérés dans les capillaires, puis entrent dans les adipocytes et forment des triglycérides à partir de l'α glycérol phosphate.
• Les acides aminés servent à la synthèse de protéines, à la conversion en α-cétoacides par désamination (catabolisme dans le cycle de Krebs) ou à la conversion en acides gras.
• Les acides aminés en excès sont convertis en glucides et en lipides.

L'état post-absorptif

• Il y a un catabolisme net des glucides, des lipides et des protéines pour maintenir la glycémie constante, le cerveau utilisant le glucose.
• Les évènements métaboliques observés sont: réactions déterminant une source de glucose dans le sang, épargne glucidique par l'utilisation des lipides (glycogénolyse, lipolyse et protéolyse), utilisation des acides gras libérés par le tissu adipeux ou utilisation du glucose et des corps cétoniques par le cerveau.
• L'origine du glucose sanguin est la glycogénolyse, la néoglucogenèse, la lipolyse et la protéolyse.
• La néoglucogenèse ne suffit pas ,les tissus vont cataboliser les lipides comme source d'énergie à l'exception du système nerveux et permet l'épargne glucidique.
• La lipolyse fournit du glycérol pour la néoglucogenèse et des acides gras (β-oxydation) .
• Au niveau du foie l'acétyl CoA est métabolisé en corps cétoniques (source d'énergie).

Contrôle hormonal et nerveux des états absorptifs et post-absorptifs

• La transition entre la phase post-absorptive et absorptive est principalement contrôlée par l'insuline et le glucagon, ainsi que par le cortisol, l'adrénaline et les nerfs sympathiques.
• L'insuline est une hormone de stockage, sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans , augmentant en phase absorptive , ayant des effets métaboliques sur les muscles, le foie et le tissu adipeux.
• Parmi les nutriments, le facteur principal contrôlant la sécrétion d'insuline est la concentration plasmatique du glucose (glycémie).
• Parmi les hormones, les incrétines (GLP-1 et GIP) prévient l'hypoglycémie induite par l'insuline.
• Stimulé par les neurones parasympathiques et inhibé par les neurones sympathiques et la sécrétion d'adrénaline.
• Les facteurs nerveux et hormonaux s'opposant à l'action de l'insuline sont les facteurs de contre régulation du glucose.
• Le glucagon est sécrété par les cellules α des îlots de Langerhans au cours de la phase post-absorptive.
• Les principaux effets sont hépatiques et permettent d'augmenter la concentration plasmatique du glucose: glycogénolyse, néoglucogenèse, synthèse des cétones et permettent de prévenir l'hypoglycémie.
• Le contrôle du glucagon se fait par le glucose plasmatique et la présence d'acides gras/acides aminés.
• L'adrénaline et les nerfs sympathiques inhibent la sécrétion d'insuline et stimulent celle du glucagon, entraînant une glycogénolyse, une néoglucogenèse hépatique et une lipolyse dans les adipocytes (LHS).
• Le cortisol a un rôle permissif dans l'adaptation au jeûne et permet le maintien de concentrations clé de la néoglucogenèse de la lipolyse.
• Les principaux effets de la GH sont la stimulation de la croissance et l'anabolisme protéique, elle à des effets anti-insuline: augmentation sensibilité des adipocytes (lipolytiques), diminution de la capacité de l'insuline (captation du glucose par le muscle), augmentation de la néoglucogénèse hépatique.

Homéostasie énergétique au cours de l'exercice physique et le stress

• L'énergie pour le muscle durant l'exercice physique va provenir du glycogène, du glucose provenant du foie et d'acides grasissus des tissus adipeux.
• Au cours de l'exercice physique : les variations du taux d'insuline, du glucagon et de l'adrénaline seront les mêmes que durant la phase post absorptive.
• Au cours de stress, des modifications hormonales identiques à lors de l'exercice physique.