פרמקולוגיה

مبادئ علم الأدوية الأساسية

• يصف علم الحرائك الدوائية العلاقة بين جرعة الدواء وتركيز الدواء في البلازما أو في موقع تأثير الدواء بمرور الوقت
• بالنسبة للأدوية المخدرة، تحكم عمليات التوزيع والإخراج (التمثيل الغذائي والإفراز) هذه العلاقة

حجم التوزيع والتخليص

• يعتمد المسار الزمني للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الوريد على حجم التوزيع والتخليص
• يتم اشتقاق تقديرات حجوم التوزيع والتخليص، والمعلمات الحرائك الدوائية، من الصيغ الرياضية الملائمة للتركيزات المقاسة في الدم أو البلازما بمرور الوقت بعد جرعة معروفة من الدواء

حركية الواجهة الأمامية

• تشير حركية الواجهة الأمامية إلى التغيرات في الناتج القلبي التي تؤثر بشكل كبير على السلوك الحرائكي الدوائي للأدوية المخدرة من حيث البداية ومدة التأثير

وقت الإنقاص الحساس للسياق

• يُعرَّف بأنه الوقت اللازم للوصول إلى تركيز معين في البلازما بعد انتهاء التسريب الطويل، ويصف حركية الواجهة الخلفية

التخلف (Hysteresis)

• يشير إلى التأخير الزمني بين التغيرات في تركيز البلازما وتأثير الدواء
• يفسر الوقت المطلوب للدواء لينتشر من البلازما إلى موقع الفعل بالإضافة إلى الوقت المطلوب، بمجرد وصول الدواء إلى موقع الفعل، لإثارة تأثير الدواء

علم التحريك الدوائي (Pharmacodynamics)

• يصف ما يفعله الدواء بالجسم
• على وجه الخصوص، يصف علم التحريك الدوائي العلاقة بين تركيز الدواء والتأثير الدوائي

تركيز موقع التأثير (Effect Site)

• يصف موقعًا افتراضيًا مشتقًا رياضيًا حيث يمارس الدواء المخدر تأثيره
• لا يمكن لهذا النهج أن يصف آلية عمل الدواء (على سبيل المثال، تفاعل الدواء مع المستقبل)

التأثيرات المتعددة لدواء التخدير

• دواء مخدر واحد له تأثيرات متعددة (على سبيل المثال، تسكين الألم، والاكتئاب التنفسي، وفقدان الاستجابة لتنظير الحنجرة، والتغيرات في مخطط كهربية الدماغ) تحدث عادةً بتركيزات مختلفة في موقع التأثير

النطاق الديناميكي

• يُعرف نطاق التركيز حيث تحدث تغييرات في تأثير الدواء بالنطاق الديناميكي
• التركيزات خارج النطاق الديناميكي لا تعطي تغييرًا كبيرًا في تأثير الدواء. المستويات التي تقل عن النطاق الديناميكي غير فعالة وتلك التي تزيد عن النطاق الديناميكي لا توفر تأثيرًا إضافيًا

التخدير هو ممارسة تفاعلات الأدوية التطبيقية

• نادرًا ما تتكون أدوية التخدير من دواء واحد، ولكنها بالأحرى مزيج من الأدوية لتحقيق المستويات المرغوبة من التنويم المغناطيسي، وتسكين الألم، واسترخاء العضلات
• تتفاعل التنويم المغناطيسي، ومسكنات الألم، ومرخيات العضلات مع بعضها البعض بحيث نادرًا ما يتصرف دواء واحد، عند إعطائه في وجود أدوية أخرى، كما لو تم إعطاؤه بمفرده

أجهزة عرض الأدوية

• تحدد مبادئ علم الحرائك الدوائية وعلم التحريك الدوائي حجم ومسار تأثير الدواء بمرور الوقت، ولكن بسبب الرياضيات المعقدة، فإن فائدتها السريرية محدودة
• لقد جلبت التطورات في المحاكاة الحاسوبية هذه القدرة إلى مرحلة الرعاية الحقيقية للمرضى في شكل عروض أدوية

التنوع السكاني

• يتم أخذ العديد من جوانب التركيبة السكانية للمريض في الاعتبار للعثور على الجرعة الصحيحة
• تتضمن بعض هذه العوامل: العمر؛ قوام الجسم؛ الجنس؛ التعرض المزمن للمواد الأفيونية، والبنزوديازيبينات، أو الكحول؛ وجود أمراض القلب، والرئة، والكلى، أو الكبد؛ ومدى فقدان الدم أو الجفاف

خصائص المريض

• تؤثر بعض خصائص المريض (مثل السمنة والعمر) على سلوك أدوية التخدير، بينما خصائص أخرى للمريض (تعاطي المواد الأفيونية المزمن، والفشل الكبدي والكلوي) لا تزال غير موصوفة بشكل جيد

مقدمة في علم الأدوية

• المبادئ الأساسية لعلم الأدوية ضرورية للقاعدة المعرفية لمقدمي التخدير
• يهدف هذا الفصل إلى تقديم نظرة عامة على المبادئ الأساسية في علم الأدوية السريري المستخدم لوصف سلوك أدوية التخدير

هيكل الفصل

• ينقسم هذا الفصل إلى ثلاثة أجزاء رئيسية: مبادئ علم الحرائك الدوائية، ومبادئ علم التحريك الدوائي، وأهمية خصائص المريض
• علم الحرائك الدوائية هو العلاقة بين إعطاء الدواء وتركيز الدواء في موقع الفعل
• تتضمن المفاهيم الأساسية أحجام التوزيع، وإزالة الدواء، ونقل الأدوية بين البلازما والأنسجة

علم التحريك الدوائي مقابل علم الحرائك الدوائية

• علم التحريك الدوائي هو العلاقة بين تركيز الدواء والتأثير الدوائي
• نادرًا ما يتكون التخدير من دواء واحد فقط
• في الواقع، معظم أدوية التخدير هي مزيج من عدة أدوية ذات أهداف محددة في تسكين الألم، والتخدية، واسترخاء العضلات
• يراجع هذا الجزء تفاعلات علم التحريك الدوائي الشائعة وكيفية تأثيرها على تأثير التخدير

التركيبة السكانية للمريض

• يتناول الجزء الأخير بإيجاز التركيبة السكانية للمريض وكيفية تأثيرها على سلوك التخدير
• عند صياغة مادة التخدير، يجب مراعاة العوامل التالية في تحديد الجرعة الصحيحة: العمر؛ قوام الجسم؛ الجنس؛ التعرض المزمن للمواد الأفيونية، والبنزوديازيبينات، أو الكحول؛ وجود أمراض القلب، والرئة، والكلى، أو الكبد؛ ومدى فقدان الدم أو الجفاف
• يركز هذا الجزء على قوام الجسم والعمر، وكلاهما معروف بأنه يؤثر على علم الأدوية للعديد من أدوية التخدير وكلاهما بمثابة أمثلة ممتازة للتغيرات في علم الحرائك الدوائية وعلم التحريك الدوائي

المفاهيم الأساسية لعلم الحرائك الدوائية

• يصف علم الحرائك الدوائية العلاقة بين جرعة الدواء وتركيز الدواء في البلازما أو في موقع تأثير الدواء بمرور الوقت
• تحكم عمليات الامتصاص والتوزيع والإخراج (التمثيل الغذائي والإفراز) هذه العلاقة
• الامتصاص ليس مهمًا للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الوريد ولكنه مهم لجميع طرق توصيل الأدوية الأخرى
• المسار الزمني للأدوية التي يتم تناولها عن طريق الوريد هو دالة لحجم التوزيع والتخليص
• يتم وصف تقديرات حجوم التوزيع والتخليص بالمعلمات الحرائك الدوائية
• يتم اشتقاق المعلمات الحرائك الدوائية من الصيغ الرياضية الملائمة للتركيزات المقاسة في الدم أو البلازما بمرور الوقت بعد جرعة معروفة من الدواء

حجم التوزيع

• النموذج المبسَّط لتوزيع الأدوية في جميع أنحاء البلازما والأنسجة هو تخفيف جرعة من الدواء في خزان من الماء
• حجم التوزيع (Vd) هو الحجم الظاهري للخزان الذي تتوزع فيه كمية معروفة من الدواء لإنتاج تركيز دوائي مقاس بمجرد أن يكون لدى الدواء وقت كافٍ ليخلط جيدًا داخل الخزان

حسابات الدواء

حجم التوزيع=كمية الجرعة/التركيز

تكرار العلاقة

• مع تقدير حجم الخزان، يمكن حساب تركيز الدواء بعد أي جرعة بالحقن
• لا تشبه الأجسام البشرية خزانات المياه
• بمجرد حقن الدواء، يبدأ تنقيته من الجسم
• لشرح ذلك في الرسم التخطيطي، يتم إضافة صنبور إلى الخزان لتقليد إزالة الدواء من الجسم
• بالنظر إلى التخلص من الدواء من الخزان والتغيرات في التركيز، يجب تحسين تعريف حجم التوزيع مع كمية الدواء والتركيز في وقت معين (t)

معادلة محسنة

Vd=الكمية (t)/التركيز (t)

التخلص من الرتبة الأولى

• إذا حدث التخلص من الدواء كعملية من الدرجة الأولى (على سبيل المثال، التخلص يتناسب مع التركيز في ذلك الوقت)، في نموذج خزان، سيكون حجم التوزيع المحسوب ثابتًا
• عند إعطاء دواء عن طريق الوريد، يبقى بعض الدواء في الحجم الوعائي، لكن معظم الدواء يتوزع على الأنسجة الطرفية
• غالبًا ما يتم تمثيل هذا التوزيع بخزانات إضافية (أحجام التوزيع الطرفية) متصلة بخزان مركزي (حجم الدم أو البلازما)
• تزيد أحجام التوزيع الطرفية من إجمالي حجم التوزيع
• لحساب أحجام التوزيع، يصعب قياس تركيزات الأنسجة الطرفية بينما يسهل قياس تركيزات البلازما

تمثيل البلازما والأنسجة الطرفية

• يقدم الرسم التخطيطي خزانين يمثلان البلازما وأحجام الأنسجة الطرفية
• يمثل الخزان الطرفي حجم توزيع الدواء في الأنسجة الطرفية
• قد يكون هناك أكثر من خزان (حجم) طرفي لوصف التخلص من الدواء بأفضل طريقة في الجسم كله
• يمثل حجم الأحجام الطرفية قابلية ذوبان الدواء في الأنسجة مقارنة بالدم أو البلازما
• كلما كان الدواء أكثر قابلية للذوبان في الأنسجة الطرفية بالنسبة للدم أو البلازما، كان حجم التوزيع الطرفي أكبر

حجم التوزيع الإجمالي

• لا يتوزع الدواء على الخزان الطرفي فحسب وبالتالي يزيد من حجم التوزيع، ولكنه يرتبط أيضًا بالأنسجة في ذلك الخزان
• هذه العملية تقلل أيضًا من التركيز القابل للقياس في الخزان المركزي
• وبالتالي، قد يكون إجمالي حجم التوزيع أكبر من الخزانين المضافين معًا
• في الواقع، تحتوي بعض أدوية التخدير على أحجام توزيع كبيرة (على سبيل المثال، يحتوي الفنتانيل على حجم توزيع ظاهري قدره 4 لتر/كيلوجرام) وهي أكبر بكثير من حجم الأوعية الدموية للفرد (0.07 لتر/كيلوجرام) أو الحجم خارج الخلية (0.2 لتر/كيلوجرام)

التخلص من الأدوية

• مع أحجام توزيع إضافية، يمكن أن يتغير حجم التوزيع الإجمالي بمرور الوقت وهو دالة لكيفية إعطاء الدواء أيضًا (على سبيل المثال، كجرعة أو تسريب مستمر)
• على سبيل المثال، ضع في اعتبارك عمليات محاكاة للتركيزات وتغييرات حجم التوزيع بمرور الوقت بعد حقن دوائي أو تسريب مستمر لمخدر وريدي
• بالنسبة للحقن، افترض أن حجم التوزيع هو 1 لتر في الوقت = 0 ثم يزيد إلى 14 لترًا مع انخفاض تركيز البلازما على مدى الـ 10 دقائق التالية
• الزيادة في حجم التوزيع ترجع إلى توزيع الدواء على الأنسجة الطرفية وانخفاض تركيز البلازما
• بالنسبة لعملية تسريب ثابتة، افترض أن حجم التوزيع هو مرة أخرى 1 لتر في الوقت = 0 ثم يزيد إلى 5 لترات مع زيادة تركيزات البلازما أيضًا إلى تركيز ثابت على مدى الساعات العديدة التالية
• يُعرف هذا بحجم التوزيع في حالة الثبات. يتم تقديره على أنه مجموع حجوم التوزيع الظاهرية المركزية والطرفية

التخليص

• يصف معدل إزالة الدواء من البلازما / الدم
• ساهم عمليتان في إزالة الدواء: التخلص بشكل دائم (الإزالة من الخزان) والتخلص بين الحجرات (بين الخزانات)
• تزيل إزالة النظام بشكل دائم الدواء من الجسم، إما عن طريق القضاء على الجزيء الأصلي أو عن طريق تحويله إلى مستقلبات
• تنقل الإزالة بين الحجرات الدواء بين خزانات البلازما والأنسجة الطرفية
• للتوضيح، فإن كلمتي "حجرة" و "خزان" قابلتان للتبديل في هذا الفصل
• يُعرَّف التخليص بوحدات التدفق، وهذا يعني الحجم الذي يتم تطهيره تمامًا من الدواء لكل وحدة زمنية (على سبيل المثال، لتر/دقيقة)

إزالة الدواء والتراكيز

• لتوضيح هذه النقطة، يتم تقديم المحاكاة المقدمة
• في هذه المحاكاة، يمكن حساب الكمية الكلية للدواء في كل مرة من حجم التوزيع المعروف وتركيز قياس
• تغيير التركيز في النافذة الزمنية A أكبر منه في النافذة الزمنية B على الرغم من أن كليهما دقيقة واحدة في المدة
• معدلات الإزالة هي 28.4 و 10.4 ملغ/دقيقة للنافذتين الزمنيتين A و B، على التوالي
• إنهم مختلفون، ولا يمكن استخدام أي منهم كمعادلة لتمثيل مقياس لإزالة الدواء من الجسم
• بسبب هذا القيد مع معدل الإزالة، تم تطوير التخليص لتوفير رقم واحد لوصف الانخفاض في تركيز الدواء المقدم في
• لأغراض المناقشة، لنفترض أن التركيز هو القوة اللازمة لدفع الدواء خارج خزان المياه
• كلما زاد التركيز، زادت كمية الدواء التي يتم التخلص منها
• لتوحيد معدل الإزالة، يتم قياس كمية الدواء التي تم التخلص منها للتركيز
• على سبيل المثال، عندما يكون معدل الإزالة في النافذة الزمنية A (28.4 ملغ/دقيقة) مقيسًا بالتركيز في منتصف النافذة الزمنية (14.2 ميكروغرام/مليلتر)، يكون التخليص 2 لتر/دقيقة
• عندما يكون معدل الإزالة في النافذة الزمنية B (10.4 ملغ/دقيقة) مقيسًا بالتركيز في منتصف النافذة الزمنية (5.2 ميكروغرام/مليلتر)، يكون التخليص مرة أخرى 2 لتر/دقيقة
• إذا تم تضييق الفاصل الزمني بحيث تقترب النافذة الزمنية من الصفر، يصبح تعريف التخليص:التخلص=دي ايه(تي)/دي تي/سي(تي)
• حيث دي ايه (تي)/دي تي هو معدل إزالة الدواء في وقت معين t، و سي (تي) هو التركيز المطابق في ذلك الوقت
• بإعادة ترتيب المعادلة ودمج كل من البسط والمقام، فإن العلاقة التالية صحيحة: التخليص=<رياضي دي ايه(تي)>/<رياضي سي(تي)دي تي>
• لأن المصطلح <رياضي دي ايه (تي)> يساوي الكمية الكلية للدواء الذي تم التخلص منه و <رياضي سي (تي)دي تي>هو المنطقة تحت منحنى المؤامرة الزمنية مقابل التركيز، فإنه يمكن اشتقاق المعادلة التالية: التخليص=الجرعة/منطقة تحت المنحنى
• مع عمليات التسريب الطويلة والتركيزات، يتم الوصول إلى حالة مستقرة حيث يمثل معدل التخلص من الدواء dA(t)/dt توازنًا مع معدل إعطاء الدواء (معدل التسريب
• يمكن الحصول على التخليص في حالة مستقرة باستخدام المعادلة التالية: التخليص = معدل التسريب /سي أس أس

حساب التخليص وحجم التوزيع

• لتوضيح العلاقة بين التخليص وحجم التوزيع، ضع في اعتبارك المحاكاة التالية باستخدام دواء عام تم قياسه بالمليغرام في حجرة واحدة (خزان) يمثل حجم التوزيع الذي لديه معدل تخليص يبلغ 1 لتر/دقيقة
• افترض أنه عند إعطاء الدواء، يتم تحريك الخزان جيدًا وله خلط فوري في جميع أنحاء الحجم بأكمله
• افترض أن حجم التوزيع هو 4 لتر، والجرعة الإجمالية من الدواء هي 64 ملغ، وأن إزالة الدواء تتناسب مع كمية الدواء الموجودة داخل الخزان في أي وقت
• يُعرف معدل إزالة الدواء هذا بحركية التخلص من الرتبة الأولى
• عندما يتم حقن الدواء في حجم التوزيع 4 لترات، سيتوزع الدواء على الفور بالتساوي في جميع أنحاء الحجرة

التحلل الناتج عن وقت معين

• مع تخليص 1 لتر/دقيقة، سيتم تخليص كمية الدواء الموزعة لربع حجم الحجرة (1 لتر) كل دقيقة
• في الدقيقة الأولى، يتم تخليص 16 ملغ من الدواء
• سيتم إعادة توزيع الـ 48 ملغ المتبقية بالتساوي في جميع أنحاء الحجرة
• في الدقيقة التالية، يتم تخليص ربع حجم الحجرة (1 لتر) مرة أخرى
• في الدقيقة الثانية، يتم تخليص 12 ملغ من الدواء
• تتكرر هذه العملية كل دقيقة
• بافتراض الاختلاط الفوري، تظل نسبة كمية الدواء التي تمت إزالتها داخل الجزء الذي تم تطهيره من حجم التوزيع إلى كمية الدواء داخل حجم التوزيع الإجمالي كما هي موضح

معادلة لتوضيح النسبة

<معادلة>

الكلية مقابل الدقيقة

• هذه النسبة، المعروفة باسم ثابت معدل الإزالة (k)، موصوفة
• حيث Cl هو التخليص بوحدات حجم/وقت (لتر/دقيقة)، و Vd هو حجم توزيع الحجرة بوحدات لترات(لتر)، و k هو ثابت معدل التخلص من الدرجة الأولى بوحدات وقت عكسي (دقيقة-1)

نموذج فسيولوجي للتخليص

• يظهر استخراج الدواء عن طريق الأعضاء الأيضية يتميز هذا النموذج بنظام أعضاء أيضي مسؤول عن إزالة الدواء
• وفقًا لتوازن الكتلة (mass balance)، فإن المعدل الذي يتدفق به الدواء خارج الأعضاء الأيضية هو المعدل الذي يتدفق به الدواء إليها مطروحًا منه معدل التمثيل الغذائي
• يمكن التعبير عن معدل التخلص (دي أ/دي تي) بـ Q (سين-كوت
• بإعادة ترتيب سي(تي) يمكن التعبير عن التخليص كالتالي: التخليص=كيو(سين-كوت)/سين
• حيث Q هو تدفق الدم إلى الأعضاء الأيضية، و سين هو تركيز الدواء الذي يتم توصيله إلى الأعضاء الأيضية، وكوت هو تركيز الدواء الذي يغادر الأعضاء الأيضية
• يمكن تقدير التخليص على أنه تدفق الدم إلى العضو مضروبًا في أيه أر
• يمكن تبسيط المعادلة إلى: التخليص=كيو*أيه أر

التخليص الكلي

• التخليص الكلي هو مجموع كل تخليص عن طريق الأعضاء الأيضية مثل الكبد والكلى والأنسجة الأخرى
• تم توصيف التخليص عن طريق الكبد بشكل جيد
• على سبيل المثال، يتم تقديم العلاقة بين التخليص وتدفق الدم في الكبد و أيه أر
• بالنسبة للأدوية التي تقترب من 1 (على سبيل المثال، بروبوفول)، فإن التغيير في تدفق الدم في الكبد ينتج عنه تغيير متناسب تقريبًا في التخليص
• بالنسبة للأدوية ذات أيه أر المنخفض (على سبيل المثال، الألفنتانيل)، فإن التخليص مستقل تقريبًا عن معدل تدفق الدم في الكبد
• إذا تمت إزالة ما يقرب من 100٪ من الدواء عن طريق الكبد، فهذا يعني أن الكبد لديه قدرة أيضية كبيرة جدًا للدواء
• في هذه الحالة، فإن الخطوة المحددة للمعدل في التمثيل الغذائي هي تدفق الدواء إلى الكبد، ويقال أن هذه الأدوية "تقتصر على التدفق."
• كنتيجة لذلك، يمكن توقع أن يقلل أي انخفاض في تدفق الدم في الكبد بسبب التأثيرات الدورية لعوامل التخدير أو التغيرات في الأحجام الدورية في حالات النزيف أثناء الجراحة أو حالات فقدان السوائل المفرط الأخرى من التخليص للأدوية المعتمدة على الكبد
• ومع ذلك، فإن التغيرات المعتدلة في وظيفة التمثيل الغذائي الكبدي في حد ذاتها سيكون لها تأثير ضئيل على التخليص لأن القدرة الأيضية الكبدية تتجاوز إلى حد كبير الطلب

أدوية ذات ايه أر منخفضة للغاية

• إن إيه أر هو أقل بكثير من 1
• بالنسبة لهذه الأدوية، يقتصر التخليص على قدرة الكبد على امتصاص الدواء وتمثيله غذائيًا
• يقال أن هذه الأدوية "محدودة القدرة." سيحدث تغيير في التخليص استجابة لأي تغيير في قدرة الكبد على تمثيل هذه الأدوية غذائيًا، كما قد يكون بسبب أمراض الكبد أو الحث الأنزيمي
• ومع ذلك، فإن التغيرات في تدفق الدم في الكبد الناتجة عن نظام التسكين أو التغيرات الأخرى في الدورة الدموية الطحالية عادة ما يكون لها تأثير ضئيل على التخليص لأن الكبد لا يعالج سوى جزء صغير من الدواء الذي يراه

طرق التخليص الأخرى

• على الرغم من أن معظم أدوية التخدير يتم تطهيرها عن طريق الأيض الكبدي، إلا أن ريميفينتانيل وسكسينيل كولين وإسمولول يتم تطهيرها في البلازما والأنسجة عن طريق التحلل المائي للإستر، ويتم تطهير بانكورونيوم عن طريق الكلى
• العلاقة بين التمثيل الغذائي والتخليص معقدة

التحول الأحيائي الكبدي

• يتم تطهير معظم أدوية التخدير عن طريق التحول الأحيائي الكبدي

مسارات التحول الأحيائي

• يتم تغطية المسارات الاصطناعية للتحول الأحيائي بالتفصيل في العديد من نصوص الكيمياء الحيوية
• بإيجاز، يقوم الكبد باستقلاب الأدوية من خلال الأكسدة والاختزال والتحلل المائي أو الاقتران
• تحدث الأكسدة والاختزال في نظام السيتوكروم بي 450
• يمكن تحفيز هذه الإنزيمات بالتعرض لبعض الأدوية (مثل علاج الأعشاب نبتة سانت جون) وزيادة القدرة الأيضية الجوهرية للكبد
• يمكن لأدوية أخرى أو أمراض الكبد أن تمنع هذه الإنزيمات (على سبيل المثال، حاصرات قنوات الكالسيوم المختارة والمضادات الحيوية المختارة)
• تشمل طرق التمثيل الغذائي التأكسدي الهدركسيل، والألكلة، ونزع الأمين، ونزع الكبريت، والإيبوكسيد، ونزع الهالوجين
• غالبًا ما يحدث الاقتران والتحلل المائي خارج نظام بي 450، على الرغم من أن الاقتران بالتنكرون يتضمن نظام بي 450 أيضًا
• يتمثل تأثير الاقتران في تحويل الجزيئات الكارهة للماء إلى جزيئات قابلة للذوبان في الماء من خلال إضافة مجموعات قطبية وبالتالي جعل المستقلبات أسهل في الإخراج عن طريق الكلى
• إن المستقلبات الناتجة عن الكبد غير نشطة بشكل عام، على الرغم من أن بعض الأدوية (مثل المورفين والميدازولام) لها مستقلبات بنفس فعالية الدواء الأصلي
• يمكن أن يحدث تعدد الأشكال الجيني في كل هذه المسارات، وهذا يمثل جزءًا من التباين في التخليص في التنوع السكاني

نماذج الحرائك الدوائية

• لإنشاء إطار عمل يمكن من خلاله مقارنة الأدوية ووصف سلوك الدواء، طور علماء الأدوية الحرائك نماذج دوائية لوصف تركيزات الدواء كدالة للوقت
• توفر هذه النماذج تقديرات لتركيزات الدواء بمرور الوقت استجابة لأنظمة الجرعات (على سبيل المثال، حقن مقابل التسريب). تم تطوير عدة أنواع من نماذج الحرائك الدوائية
• تتضمن الأمثلة النماذج الفسيولوجية المعقدة والنماذج الحجرية الأكثر شيوعًا

النماذج الفسيولوجية

• تعتمد النماذج الفسيولوجية على بيانات فسيولوجية وتشريحية للأعضاء والأنسجة
• تركيزات الأدوية داخل وخارج العضو، وتدفق الدم في العضو، وحجم توزيع دواء العضو مطلوبة
• إن الحصول على هذه المقاييس من جميع الأعضاء أمر شبه مستحيل في البشر وصعب للغاية في النماذج الحيوانية
• إذا تم الحصول عليها، فسيتم استخدام هذه البيانات لتقدير الأحجام والتخليص لكل عضو في الجسم
• يتم تجميع نماذج الأعضاء الفردية في نموذج فسيولوجي للكائن الحي بالكامل
• بمجرد تجميعها، تصبح النماذج المجمعة معقدة وصعبة حسابيًا
• قد لا تقدم تنبؤًا أفضل بتركيزات دواء البلازما بمرور الوقت من النماذج الحجرية البسيطة
• إذا كان الغرض من النموذج هو استكشاف القدرة على تحقيق التركيزات العلاجية في بلازما الأدوية من خلال أنظمة الجرعات المحتملة، فإن النماذج الحجرية عادة ما تكون كافية

النماذج الحجرية/الفسيولوجية

• تتكون النماذج الحجرية من نفس المفاهيم الأساسية مثل النماذج الفسيولوجية، ولكن مع تبسيطات كبيرة
• نماذج الحرائك الدوائية الحجرية تجريبية بشكل صارم
• تعتمد على معادلات التركيز المقاسة في البلازما بعد تحويل الجرعة المعروفة
• يتم تحويل النماذج الحركية إلى نماذج تميز التغييرات بمرور الوقت من حيث الأحجام والتخليص
• جزء من الشعبية المستمرة للنماذج الحجرية هو أنه يمكن تحويلها من شكل أسي غير بديهي إلى شكل حجيري أكثر سهولة كما هو مبين

النماذج الحجرية

• تتكون النماذج الحجرية المستخدمة لوصف أدوية التخدير عادةً من حجرة واحدة أو اثنتين أو ثلاث حجرات تتوافق مع عدد الأسس في المعادلة اللازمة لملاءمة بيانات البلازما مقابل التركيز على أفضل وجه
• يصعب التعامل مع الأسس ولها معنى سريري ضئيل
• وهكذا، يتم تحويلها إلى أحجام وتخليصات وهمية
• على سبيل المثال، في نموذج ثلاثي الحجرات، توجد حجرة مركزية وحجرتان طرفيتان
• مجموع كل الأحجام هو حجم التوزيع في حالة الثبات
• تخيل نماذج الثديات الحجرية، واحد واثنين وثلاثة

التخليص مقابل الحجيرة المركزية

• التخليص من الحجيرة المركزية إلى الخارج هو التخليص المركزي
• يمثل التخليص المركزي كلا من التمثيل الغذائي والإخراج
• التخليص بين الحجيرات المركزية والطرفية هو التخليص "بين الحجيرات"
• تحدد الثوابث الدقيقة للمعدل، المُعبر عنها كـ kij، معدل انتقال الدواء من الحجرة i إلى الحجرة j
• على سبيل المثال، k10 هو ثابت المعدل الجزئي الذي يصف انتقال الدواء من الحجرة المركزية إلى الخارج
• تصف الثوابت الدقيقة للمعدل بين الحجيرات(k12، k21، إلخ) حركة الدواء بين الحجيرات المركزية والطرفية
• تحتوي كل حجرة طرفية على ثابتين على الأقل للمعدل الجزئي، أحدهما لدخول الدواء والآخر لخروج الدواء
• يتم تقديم ثوابت المعدل الجزئي لنماذج ذي أو ثلاث حجرات

الحركية الصفرية مقابل الحركية من الرتبة الأولى

• يمكن أن يكون للقضاء على الدواء أحد الملفين التاليين: الحركية الصفرية والحركية من الرتبة الأولى
• مع الحركية الصفرية، يتم التخلص من الدواء بمعدل ثابت
• مع الحركية من الرتبة الأولى، يتم التخلص من الدواء بمعدل يتناسب مع كمية الدواء الموجودة في ذلك الوقت
• يتم التعبير عن هذه المعدلات باستخدام المعادلات التالية <رياضي>-
• حيث أيه(تي) هي كمية الدواء في الوقت t، ودي آيه(تي) هو التغير في كمية الدواء في الوقت t
• ko هو ثابت معدل الإزالة الصفري
• وحداته هي الكتلة/الوقت (على سبيل المثال، ملغ/دقيقة)
• k1 هو ثابت معدل الإزالة من الرتبة الأولى
• وحداته هي الوقت المعكوس 1/الوقت، (على سبيل المثال، دقيقة-1)
• معظم أدوية التخدير لها حركية من الرتبة الأولى
• عندما تكون العمليات المسؤولة عن التمثيل الغذائي مشبعة، يمكن أن تتغير الحركية من الرتبة الأولى إلى الرتبة الصفرية

نموذج ذو حجرة واحدة

• بالنسبة للنموذج ذي الحجرة الواحدة مع التخلص الحركي من الرتبة الأولى، يتم وصف كمية الدواء في وقت معين بالمعادلة <رياضي>
• حيث أيه0 هي كمية الدواء الأولية (أي الجرعة الأولية)، و k هو ثابت معدل الإزالة الحركي من الرتبة الأولى
• لاحظ أن k يجب أن يكون أكبر من 0
• باستخدام هذه المعادلة، هناك انخفاض أسي في كمية الدواء

حجم التوزيع

• هو دالة لتركيز الدواء والكمية الإجمالية للدواء في الغرفة
• قسّم الإخراج(تي) على كلا الجانبين ينتج المعادلة التالية: أيه(تي)/في/هي/دي=ايه0*/في/دي اي
• يمكن اشتقاق تركيز الدواء من هذه العلاقة مع المعادلة
• الـسي(ت)=الـ سي0*أي^ <ليتيكال>
• حيث سي(تي