2179-2 Biologie du Vieillissement

Le Vieillissement des Organismes Vivants

• Le vieillissement est un processus physiologique lent et progressif.
• Conduit à des changements chez les organismes vivants après la phase de maturité.
• Bien que souvent considéré comme obligatoire et irréversible, cette définition évolue avec les progrès de la biologie du vieillissement.

Recherches Scientifiques sur le Vieillissement

• La génétique, l'épigénétique, le stress oxydatif, la glycation des protéines, l'inflammaging et les carences hormonales sont étudiés.
• Des modifications complexes sont explorées dans chacun de ces domaines.

Espèces Réactives de l'Oxygène (ERO) ou Radicaux Libres

• Ce sont des produits naturels du métabolisme de l'oxygène.
• Ils ont un potentiel élevé de réactivité chimique et sont toxiques pour l'ADN et les membranes cellulaires.
• L'oxygène singulet (O2), l'anion superoxyde (O2-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), le radical hydroxyle (HO•), le peroxynitrite (ONOO-) et le monoxyde d'azote (NO) sont des EROs.
• Un rôle est suspecté dans le vieillissement et diverses maladies comme l'athérosclérose, le cancer et la maladie d'Alzheimer.
• Les cellules possèdent des systèmes de protection contre ces espèces.

Origine des Espèces Réactives de l'Oxygène

• Les EROs proviennent de sources intracellulaires (mitochondries, peroxysomes, lipoxygénases, NADPH oxydase, cytochrome P450) et extracellulaires (UV, radiations ionisantes, toxines, inflammation, cytokines).
• Les défenses antioxydantes comprennent des enzymes (catalase, superoxyde dismutase, glutathion peroxydase), le glutathion et les vitamines (A, C et E).

Cibles des Espèces Réactives de l'Oxygène

• Les cibles des EROs incluent l'ADN (mutations, coupures, délétions), les lipides (oxydation) et les protéines (oxydation).
• L'équilibre entre la production et la neutralisation des EROs est crucial, le déséquilibre menant au vieillissement et aux pathologies.

Ralentir le Vieillissement en Modifiant la Voie des EROs

• Les stratégies comprennent l'apport exogène d'antioxydants (résultats variables), la surexpression des gènes des enzymes de lutte contre les EROs (augmentation de la longévité) et la restriction calorique (diminution de la production d'EROs et augmentation de la longévité).
• Les agents pharmacologiques mimant les effets de la restriction calorique sont une voie prometteuse.

Restriction Calorique et Vieillissement

• Luigi Cornaro a adopté une diète stricte à 37 ans et a vécu jusqu'à 103 ans. McKay a démontré en 1935 que la restriction calorique augmente l'espérance de vie et améliore la santé chez les rats.
• Chez l'animal, une alimentation réduite de 50 à 70 % après la puberté augmente la longévité.
• Chez l'homme, les effets sont discutés et non prouvés, sauf dans des cas de restriction calorique sévère comme l'expérience Biosphere-2.

Mécanismes d'Action de la Restriction Calorique

• Augmentation de la sensibilité du récepteur IGF-1, inhibition de mTOR, activation de la sirtuine 1 et diminution de la production de radicaux libres.

Glycation Non-Enzymatique des Protéines ou Réaction de Maillard

• Combinaison de sucres et de protéines menant à la formation de bases de Schiff, de corps d'Amadori et de protéines glyquées.
• Influencée par la température, la réaction est très lente dans l'organisme et touche les protéines à longue durée de vie.
• Elle augmente avec le diabète et le vieillissement, modifiant les propriétés des protéines et formant des métabolites réactifs causant la rigidification du collagène.

Pontages du Collagène par les AGEs

• Diminution de la compliance de la peau, du cristallin, des tendons, de l'aorte et du ventricule gauche, menant aux rides, à la presbytie et à l'HTA.

Ralentir le Vieillissement par la Modulation de la Glycation

• La restriction calorique et les agents inhibiteurs de la glycation diminuent la production d'AGEs et augmentent la longévité, ralentissant le vieillissement cardiovasculaire et la cataracte.
• Les agents clivant les pontages liés aux AGEs inversent certains effets du vieillissement cardiovasculaire.

InflammAging

• Il s'agit d'une dérégulation du système immunitaire avec une inflammation de bas grade et chronique.
• Observée chez de nombreuses espèces et chez l'homme, résultant d'un déséquilibre entre les facteurs pro-inflammatoires et anti-inflammatoires.
• TNF, IL-6, CRP et HSP70 sont pro-inflammatoires; le cortisol, TGFβ et IL-10 sont anti-inflammatoires.

Origines de l'InflammAging

• Incluent les pathogen-associated molecular patterns (virus, bactéries, microbiote), damage-associated molecular patterns (cellules sénescentes, débris d'organites cellulaires, molécules endommagées).
• La propagation de l'inflammation peut se faire de cellule à cellule ou par des facteurs circulants.

Autophagie et Vieillissement

• "L'usine de recyclage" des cellules assure le renouvellement cellulaire et peut prévenir les maladies génétiques, les myopathies, la maladie de Crohn, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et le diabète de type 2.
• Le prix Nobel de médecine a été remis en 2016.

Protéasome

• Le système est essentiel pour éliminer les protéines endommagées.
• Découvert par Irvin Rose (prix Nobel en 2004), le protéasome est un complexe enzymatique multiprotéique.
• Sa fonction est de dégrader les protéines mal repliées ou dénaturées en collaboration avec les ubiquitines. Son fonctionnement diminue avec le vieillissement.

Hormones et Vieillissement : Serge Voronoff

• Après avoir expérimenté la greffe de testicules d'animaux, Serge Voronoff réalise des xénogreffes sur des humains à partir de 1920.
• Il greffe des lamelles de testicules de singe dans le scrotum d'hommes âgés pour relancer leur vigueur physique et intellectuelle.

Hormones et Vieillissement

• La production d'œstrogènes, de progestérone, de testostérone, d'hormone de croissance, d'IGF-1, d'androgènes et de mélatonine diminue chez les sujets âgés.
• L'hormonothérapie substitutive suscite des résultats décevants.

Cellules Souches Pluripotentes et Vieillissement

• On constate une perte de cellules souches dans les organismes vieillissants, avec une diminution du nombre de cellules et des capacités d'auto-réparation tissulaire.

Cellules Souches Pluripotentes : Perspectives

• La médecine régénérative consiste à utiliser des cellules souches rajeunies pour réparer les tissus malades.

Îlots de Longévité

• À Okinawa, au Japon, on trouve une espérance de vie record, un nombre élevé de centenaires et peu de maladies cardiovasculaires et de cancers.
• Des gènes de longévité sont potentiellement présents et le régime alimentaire (poissons, céréales, peu de calories) et l'activité physique contribuent.

Stratégies pour Ralentir le Vieillissement

Les moyens incluent:

• restriction calorique et facteurs alimentaires
• manipulation de gènes d'intérêt
• agents pharmacologiques
• activité physique
• éviter les facteurs toxiques
• la manipulation des cellules souches iPSC

Les cibles incluent:

• la voie des radicaux libres
• les voies métaboliques
• la glycation
• les modifications épigénétiques
• l'autophagie
• l'inflammation
• la régénération et la réparation tissulaire

Voies Prometteuses Chez L'Homme

• L'activité physique s'oppose à certains effets du vieillissement (muscle, métabolisme, fonctions cognitives).
• Il faut éviter les agents toxiques (UV, tabac, radiations).
• Sont impliqués: révastérol, metformine, antioxydants, inhibiteurs de la glycation, activateurs de sirtuines et rapamycine.
• Les cellules souches iPSC peuvent traiter certaines maladies dégénératives.
• La prévention classique des maladies réduit les interactions entre le vieillissement et les maladies.