Läkemedelsverkan: Allmänna principer

Läkemedelsverkan: Allmänna principer

• Farmakologin som vetenskap fokuserar på hur läkemedel verkar snarare än bara att beskriva vad de gör.
• Kapitlet introducerar generella principer för läkemedelsinteraktioner med levande system.
• Läkemedels- och cellinteraktioner beskrivs, samt läkemedels-receptorinteraktioner.
• Konceptet "receptor" är en fundamental idé inom farmakologin.

Introduktion och historik

• Paul Ehrlich betonade att läkemedelsverkan sker via kemiska interaktioner och inte genom magiska krafter.
• Läkemedel kan vara effektiva i låga doser, men det innebär fortfarande ett stort antal molekyler.
• Ett läkemedel måste påverka cellens beståndsdelar kemiskt för att ge farmakologiskt svar.
• Läkemedel måste binda till specifika beståndsdelar i cellerna och vävnaderna för att ha effekt.

Läkemedel och bindning

• Viktiga bindningsställen kallas "drug targets".
• Huvuddelen av läkemedelsforskningen är att beskriva mekanismer för associationen av läkemedel med deras mål som leder till ett fysiologiskt svar.
• Flesta läkemedelsmål är proteinmolekyler, även narkosmedel interagerar främst med membranproteiner.
• Vissa läkemedel interagerar direkt med DNA eller kalciumsalter i benvävnad.
• Nya biofarmaceutiska läkemedel kan inkludera nukleinsyror, proteiner och antikroppar.

Proteinmål

• De fyra huvudtyperna av reglerproteiner som läkemedel binder till är:
  • Receptorer
  • Enzymer
  • Transportörer
  • Jonkanaler
• Läkemedel binder ofta till plasmaproteiner och andra vävnadsproteiner förutom sina primära mål, dock utan någon fysiologisk effekt.

Läkemedelsreceptorer

• Receptorer är målmolekyler genom vilka lösliga fysiologiska mediatorerer producerar effekter.
• Receptorer är igenkänningsmolekyler för kemiska mediatorer genom vilka en respons transducas.
• Termen receptor kan avse alla målmolekyler som ett läkemedel måste kombinera med för att framkalla effekt.

Mål för läkemedelsverkan

• Läkemedel är en kemisk substans som appliceras på ett fysiologiskt system och påverkar dess funktion specifikt.
• Läkemedel verkar främst på målproteiner och några undantag finns:
  • Receptorer
  • Enzymer
  • Transportörer
  • Jonkanaler
• Receptorer hänvisar till proteinmolekyler som känner igen och svarar på endogena kemiska signaler.
• Andra makromolekyler som droger interagerar med kallas för "drug targets".
• Specificitet är ömsesidig.

Läkemedels specificity

• Ett läkemedel binder bara till vissa mål och tvärtom.
• Inga läkemedel är helt specifika och högre doser kan påverka andra mål och orsaka biverkningar.
• Om ett läkemedel verkar selektivt på vissa celler och vävnader, då är den användbar som vetenskaplig metod eller som läkemedel.
• Hög grad av bindningsställe specificitet behövs för att läkemedel ska fungera bra.
• Proteiner som fungerar som mål visar hög grad av ligand specificitet och binder bara till molekyler av en specifik typ.
• Förändringar i en molekyl (aminosyror) kan inaktivera den helt.
• Läkemedel kan producera sidoeffekter genom att påverka andra mål än det primära.

Receptorer och kroppens funktioner

• Receptorer är betydelsefulla för kemisk kommunikation hos organismer.
• Adrenalins effekt på hjärtat illustrerar viktiga receptorkoncept.
• Adrenalin binder först till en receptorprotein (β1-adrenerga receptorn) som är en bindningsplats för adrenalin.
• Detta initierar reaktioner som ökar hjärtats kraft/frekvens.
• Receptorerna är vanligtvis tysta utan adrenalin, men det finns undantag (konstitutiv aktivitet).

Agonister och antagonister

• Agonister "aktiverar" receptorer medan antagonister kombinerar utan att aktivera och blockerar effekterna av agonister.
• Agonister och antagonister existerar endast för farmakologiska receptorer.
• Receptor klassifikation baseras på farmakologiska svar.

Receptorklassificering och interaktion

• Läkemedelsverkan kan associeras med en specifik receptor, detta tillhandahåller ett utmärkt sätt för läkemedelsdesign.

Metoder att klassificera receptorer

• Farmakologiska svar
• Ligandbindning
• Molekylär sekvensering
• Biokemiska vägar

Interaktioner

• Läkemedelsmolekyl kan binda till receptor men det behöver inte resultera i aktivering av receptorn
• Aktivering = receptorn påverkas så den ändrar cellens funktion/vävnadsrespons.
• Bindning och aktivering är två steg, agonist genererar respons via receptorn.
• Antagonist binder till receptorn utan att orsaka aktivering och hindrar agonisten från att binda.

Tendenser

• Ett läkemedels tendens att binda bestäms på dess affinitet.
• För att aktivera receptorn efter bindning så används termen effekt.

Affinitetin och dess betydelse

• Läkemedel med hög potens har generellt hög affinitet.
• Agonister har hög effekt medan antagonister har ingen effekt.
• Partiella agonister med intermediär effekt åstadkommer submaximal vävnadsrespons även om 100% av receptorerna är ockuperade.
• Koncepten ovan fungerar bra på kvalitativ nivå men kvantitativ är ett mer behov.

Bindning studeras med olika metoder

• Radioaktivt märkta läkemedel
• inkubera vävnadsprover med radioaktivt läkemedel, mät radioaktivitet efter separering.
• Mät både specifik bindning (receptorer) och "icke-specifik bindning" (andra strukturer), då icke-specifik är nästan icke-mättnad.
• Används tillsammans med funktionella studier.
• Ger även svar på de-nervation ex denervation ökar antalet receptorer i målcell och redogör för fenomenet de-nervation supersensitivitet.

Höga doser och biverkningar

• Oselektivitet kan uppstå när dosen ökas.
• Off-target effekter är oönskade.
• Opioidanalgetika t.ex har biverkningar konstipation och andningsdepression.
• Psykofarmaka kan ha biverkningar muntorrhet.

Relationen mellan drog koncentration och effekt

• Koncentration/dos-effektkurva används för att värdera läkemedlets maximal respons (Emax) och koncentration/dos krävs för hälften av maximal respons (EC50 eller ED50).
• Trots att dos/koncentration-effektkurvor ser lika ut som i läkemedels bindningskurva så kan man inte direkt använda mäta affiniteten
• Vävnaden som har högsta effekt kan produceras av agonisterna när de upptar mindre än 100%. Vävnaden har då så kalla sparr-receptorer.

Antagonism och kompetion

• Stephensen konstaterade 1956 att många agonister med full respons endast hade sub 1% ockupation.
• Detta innebär att mekanismen sammankopplade response, till receptor ockupation har en substantiell reserv kapacitet.
• Detta innebär att systemet har sparr-receptorer eller reserv-receptorer.
• Reserverecptorer inte en funktionell underindelning från receptors gruppen, utan den gruppen är större än behovet åstadkomma respons.

Inhibition och antagonism

• Ett läkemedel kan inhibiera genom flera metoder
• Kompetition receptornivå
• Kompetition receptor ger då både hög potens och specificitet.
• I närvaro av antagonist så reduceras agonisten av en given agonist koncentration,
• agonisten har då ett proportionellt receptor grupp till vilket agonisten är bundet, receptorn då bär plats åt då en molekyl åt gången.
• Ökning av agonisten koncentration minska ockupation ger då respons.

Shift och antagonister

• Antagonismen sägs vara surmountable.
• Koncentration- effekt kurva har parallell shift genom antagonisten.
• Shift uttrycker somdos ratio, den ration då gästen koncering måste ökar för att åstadkomma get nivå av respons.
• Teorier predicera då dos Ratio är en ökar linjär med koncentration an agonister.
• Blocket av antagonister kan vara viktig i praktiken genom den funktionella effekten av aktivering läkemedel i kroppen.

Irreversibel kompetetiv antagonism

• Alloster är icke reversibel kompetetiv antagonism uppstår då agonisten binder till samma sida men dissocierar långsamt eller inte alls.
• Effekten av reversibel och i reversibel jämförs via fig 2.4.
• I versibel har teorin reducerad max response
• Icke irreversibla kräver små mängder för att blockerar de reversibel max blir ej reducerad.
• Irreversibel kompetitiv antagonism används som verktyg och läkemedel som aspirin, mfl.

Partial agonister och effekt koncept

• Effektivitet är det graderad drag snarare än alla eller inget.
• Om en serie droger av kemisk typ testas får man en respons.
• Vissa komponenter kan åstadkommen max response men endas om submaximal.

Effekter jämförs

• Det är större chanser till receptor aktivering med läkemedel, antangonisten ökar inte aktivitet.
• Effekt uttrycks kvantitativitligt uttrycka hur pass stor läkemedel är eller en agoniist.
• Ett ökat intresse finns genom receptorerna.
• Partiel är enbart relevant vid beskrivning agoniist.
• Den enkla teorin nedan tillhandahar användnigspunkt.