Kemik İliği ve Hematopoez

• Kemik İliği ve Hematopoez üzerine notlar:

Hematopoez

• Tanım: Kök hücrelerden olgun kan hücrelerinin oluşmasıdır.
• Hematopoetik organlar prenatal dönemde dalak, karaciğer ve kemik iliğidir.
• Postnatal dönemde ağırlıklı olarak kemik iliğidir.

Hematopoetik Dokuların Gelişimi

• İntrauterin (rahim içi) hematopoetik bölgeleri şunlardır:
  • Primordial (prehepatik) evre
  • Hepatosplenotimik (hepatosplenothymic) evre: Karaciğer, dalak ve timus rol oynar.
  • Medullolenfatik (medullolymphatic; definitif) evre: Medullar doku (kemik iliği) ve lenfatik doku (timus, lenf düğümleri, dalak) etkilidir.
• Postnatal hematopoez bölgeleri vardır.
• Ekstramedullar hematopoez de oluşabilir.

İntrauterin Hematopoetik Bölgeler

• Primordial (prehepatik) evre:
  • Embriyonik gelişimde, vitellus kesesinin ekstraembriyonik mezodermi içinde kan adacıkları oluşur.
  • Kan adacıklarının çevresindeki hücreler ilkel kan damarlarının endotelini oluşturur.
  • "Megaloblastik eritropoez" ile adacığın merkezindeki hücreler primitif eritroblastlara dönüşür.
  • Lökositler ve trombositler bu dönemde gözlenmez.
• Hepatosplenotimik evre:
  • Gelişimin ikinci ayında karaciğer, dalak ve timusta hematopoez olur.
  • Karaciğer granülositleri, trombositleri ve eritrositleri üretir.
  • Dalak esas olarak eritrositleri üretir.
  • Timus lenfositleri üretir.
• Medullolenfatik evre:
  • Embriyonik gelişimin 2-3. ayında klavikula diafizinde hematopoetik doku belirir.
  • Kemik iliği esas hematopoetik dokudur ve trombositler ile diğer kan hücrelerini üretir.
  • Lenfatik doku ilave lenfositler üretir.

Postnatal Hematopoez Bölgeleri

• Bebeklikte hematopoez kemik iliği ile sınırlıdır.
• Erişkinde kemik iliği dışında kan yapımı (ekstramedullar hematopoez) normalde görülmez.

Kan Yapımı (Hematopoez)

• Hematopoetik kök hücrelerin çoğalması ve farklılaşması ile gerçekleşir.
• Pluripotent kök hücreler (PPSC=HSC=PHSC) rol oynar. Bu hücreler çoğalarak ve farklılaşarak tüm kan hücrelerini oluşturabilir.

Hematopoetik Kök Hücreler

• Pluripotent hematopoetik kök hücreler (hemositoblast) vardır.
• Multipotent kök hücreler bulunur (Myeloid ve Lenfoid).
• Progenitör (Ata) hücreler de mevcuttur (CFU-Ly ve CFU-S).
• Prekürsör (öncül) hücreler (BLAST..) mevcuttur.
• Olgun hücreler farklılaşma sürecinin son ürünüdür.
• Hematopoez CFC/U serisi kullanılarak incelenebilir.

Hematopoez CFC/U Serisi

• Hematopoetik multipotent kök hücreler iki tip koloni oluşturabilir:
  • Myeloid koloni oluşturan birim (CFU-Spleen)
  • Lenfoid koloni oluşturan birim (CFU-Ly)
• CFU-S myeloid seri hücreleri oluşturur.
• CFU-Ly ise iki tip lenfositi oluşturmak üzere CFU-LYT ve CFU-LyB kolonilerini yapar.

Hematopoez - Büyüme Faktörleri

• Koloni stimülan faktörler / hematopoetinler (M-CSF, GM-CSF) rol oynar.
• Eritropoetin hematopoeze özgül bir faktördür (eritrosit üretimi için).
• Trombopoetin trombosit üretimi için önemlidir.
• İnterlökinler (IL-3, IL-5, IL-7) farklı hücre tiplerinin gelişimini etkiler.
• Stem Cell Faktör (SCF-Steel Faktör) önemlidir.
• Bu faktörler olgunlaşmamış hücrelerin çoğalmasını, hücrelerin farklılaşmasını ve olgunlaşmış hücrelerin fonksiyonlarını etkiler.

Kemik İliği

• Uzun kemiklerin medullar kavitesi ve spongiyöz kemiklerin trabekulaları arasına yerleşmiştir.
• Yumuşak, jelatinöz kıvamda, damarlı ve hücresel bir dokudur.
• Kemikten endosteum ile ayrılır.
• "Kan yapımının gerçekleştiği yerdir".
• Prenatal 5. ayda görev yapmaya başlar ve ölene kadar devam eder.
• B lenfositlerin olgunlaşma yeridir; T lenfositlerin ise ilk olgunlaşma yeridir.
• Organizmanın büyük organlarından biridir ve toplam vücut ağırlığının %5'ini oluşturur.

Kemik İliği Tipleri

• Bütün kemiklerin ilikleri kırmızı kemik iliği olarak başlar.
• Büyüme, gelişme ve yaşlanmaya bağlı olarak aktif kırmızı kemik iliği sarı kemik iliğine dönüşür.
• Sarı kemik iliği yağ hücreleri, makrofaj, mezenşim hücreleri ve retikulum hücreleri içerir.
• Kırmızı (aktif) kemik iliği çok sayıda eritrosit öncül hücresi içerdiği için kırmızı renkte görülür.
• Kırmızı kemik iliği stroma, sinüzoidal kapillerler ve hematopoetik kordonlardan oluşur.
• Hematopoetik kordonlar sinüzoidler arasında yer alır.

Kemik İliği - Hücre Geçişi

• Kırmızı kemik iliğinde eritrositler, lökositler ve trombositler sinüzoid kılcal damardan geçer.
• Eritrositler sinüzoid duvarını, bir basınç gradyanı yoluyla geçerler.
• Lökositler kendi aktiviteleriyle sinüzoid duvarını geçerler.
• Megakaryositler sinüzoidin duvarını geçen ince çıkıntılar oluşturur ve uçlarında parçalanarak trombositleri serbest bırakır.

Postnatal Hematopoez

• Ölen hücrelerin yerine yenilerinin konması kemik iliğindeki kök hücreler (stem cells) ile başlar.
• Kök hücreler bölünür ve farklılaşır:
  • Pluripotent kök hücre (stem cell)
  • Multipotent kök hücre
  • Progenitör hücreler (ata hücreler)
  • Prekürsör (öncül) hücreler (blastlar)
  • Olgun hücreler gelişir.

Eritropoez

• Eritrositler, multipotent miyeloid kök hücreden (CFU-GEMM) köken alır.
• Eritropoietine duyarlı eritrosit progenitor hücresi CFU-E proeritroblastı oluşturur.
• Eritrositlerin farklılaşması sırasında hücre hacminde azalma, çekirdek kromatininde yoğunlaşma, çekirdek çapında azalma, sitoplazmada hemoglobin birikimi ve çekirdeğin atılması gibi değişiklikler olur.
• Eritrosit olgunlaşması esas olarak 6 evrede incelenir.

Eritropoez Evreleri

• Proeritroblastlar:
  • Mikroskopik olarak ayırt edilebilen ilk öncül hücrelerdir.
  • Büyük hücrelerdir, büyük bir çekirdeğe ve poliribozomlara sahiptir.
• Bazofilik eritroblastlar:
  • Proeritroblastlardan biraz daha küçüktürler, daha heterokromatik yapıdadır.
  • Sitoplazma çok yoğun bazofili gösterir.
• Polikromatofilik eritroblastlar:
  • Daha küçüktürler ve hemoglobin sitoplazmada yığılmaya başlar.
  • Sitoplazma mavimsi-pembe renktedir.
• Normoblastlar (ortokromatofilik eritroblastlar):
  • Küçük hacimlidirler, küçük kondanse kromatinli bir çekirdeğe sahiptir.
  • Sitoplazma olgun eritrositlere yakın düzeyde asidofiliktir.

Eritropoez Son Aşamaları

• Retikülositler, canlı boyalarla boyandığında mavi renkli artık poliribozomlar içerir.
• Bu hücreler dolaşıma geçtikten sonra olgun eritrositlere dönüşürler.

Trombopoez

• Trombositler, megakaryositlerin sitoplazmasının parçalara ayrılması ile kemik iliğinde üretilirler.
• Trombopoietin karaciğerde sentezlenir ve megakaryositlerin farklılaşmasını sağlar.
• Megakaryositler öncül hücreleri megakaryoblastlardır.
• Olgun megakaryositler kemik iliğinde görülen en büyük hücrelerdir ve çok loblu bir çekirdeğe sahiptirler.
• Megakaryosit sitoplazması trombositleri oluşturur.

Lökopoez (Beyaz Kan Hücrelerinin Şekillenmesi)

• Granulopoez ve Agranulopoez olarak incelenir.
• Sınırlı yetenekteki tüm bu CFU'lar multipotent CFU-S'den köken alırlar.

Granüler Lökositlerin Gelişimi (Granülopoez)

• Kemik iliğinde gerçekleşir.
• Süreçte hücre boyutunda azalma, nükleer kromatin yoğunlaşması, çekirdek şeklinde değişim ve sitoplazmik granüllerin birikimi olur.
• Olgun granülositler dört aşamada gelişirler: myeloblast, promyelosit, myelosit, metamyelosit.
• Granülosit serisinde, hücre bölünmesi metamyelosit aşamasında sona erer.

Granülopoez Aşamaları

• Myeloblastlar:
  • En erken tanınabilen granülosit öncülleridir.
  • Sitoplazmaları granüllerden yoksundur ve bazofiliktir.
• Promyelositler
  • Sitoplazmada azürofil granüllerin görülebildiği ilk hücrelerdir.

Granülopoez Aşamaları (devam)

• Myelositler:

  • Sitoplazmalarında spesifik granüllerin görüldüğü ilk aşamadır ve bu granüller myelositlerin nötrofilik, eozino-filik veya bazofilik olarak sınıflandırılmasını sağlar.

• Metamyelositler:

• Çekirdek böbrek şeklini almıştır ve bu evreden itibaren hücrelerde mitoz görülmez.

• Band Formu (NÖTROFİL):

  • Olgun granülositlerde olduğu gibi çekirdek segmentli bir şekil alır ve dolaşımdaki lökositlerin yaklaşık %3-5'ini oluşturur.

Granülopoez Süreci

• Hücre bölünmesi geç myelosit evresinde sona erer. Mitotik evre yaklaşık bir hafta sürer.
• Olgun nötrofiller kemik iliğinde 5 gün kaldıktan sonra kan dolaşımına katılırlar.

Agranüler Lökositlerin Gelişimi (Agranülopoez)

• Agranülositler (monosit ve lenfosit) diğer kan hücre tipleri gibi CFU-S' ve CFU-ly'lerden gelişirler.
• Monositler kemik iliğindeki bipotansiyel kök hücre olan CFU-GM'den köken alır.

Monositlerin Gelişimi

• Monosit yönünde farklıklaşma GM-CSF, IL-3 ve M-CSF uyarılarıyla olur.
• Öncülleri monoblast ve promonosittir.
• Monoblastlar myeloblastlara benzer ve promonositlerden oluşurlar.
• Lenfositlerin gelişimi dolaşımdaki lenfositler esas olarak timus ve periferik lenfoid organlarda gelişir.
• Ancak, tüm lenfositik öncül hücreler kemik iliğinde gelişir.
• Bu lenfositlerin bazıları timusa göç eder ve burada T lenfositlere dönüşürler. Lenfosit serisinin en erken tanımlanabilen hücreleri lenfoblastlardır.