01- Histoire de la pharmacologie

Points Clés

• L'étude de la pharmacologie et de ses diverses disciplines est essentielle.
• La pharmacologie n'est pas un domaine qui s'est développé exclusivement en Europe.
• C'est une science qui a évolué à travers le temps.
• Il est important de connaître les avancées et les périodes auxquelles elles se rapportent.
• Il est nécessaire de connaître les acteurs clés.

Définitions

• La pharmacologie est la science du médicament.
• Elle correspond à l'étude du milieu chimique sur la matière vivante.
• Sont exclus les corps impliqués dans le métabolisme cellulaire, relevant de la biochimie.
• Une substance capable de perturber les mécanismes physiologiques est définie comme une drogue.
• Les médicaments sont des drogues utilisées à des fins thérapeutiques.
• La pharmacologie est une discipline carrefour de la physiologie, de la biochimie, de la biophysique et de la physiopathologie.
• La pharmacognosie étudie les sources des drogues naturelles et leurs principes actifs.
• La pharmacodynamie étudie les modifications physiologiques liées à l'utilisation des médicaments.
• La toxicologie se consacre à l'étude des effets toxiques des drogues.
• La pharmacie est la discipline qui étudie les formes d'administration des médicaments.
• La pharmacocinétique étudie le devenir des substances chimiques dans l'organisme.
• La pharmacothérapie étudie le maniement des drogues.

Géographie

• L'histoire de la pharmacologie n'est pas exclusivement européenne.
• En Chine et au Japon, une ancienne tradition résumée dans un ouvrage du XVIe siècle existe.
• Tout dans ces pays est créé pour servir l'humain, y compris les sécrétions et les excréments.
• Des substances minérales actives étaient déjà utilisées pour leur activité thérapeutique.
• En Inde, le premier document date du 1er siècle (Ayur-Veda), et la magie y joue un rôle important.
• Une utilisation prédominante de minéraux et de substances d'origine animale et végétale était courante.
• En Égypte, des manuels datant du XVIe siècle avant J.-C. témoignent de compétences en antisepsie et embaumement.
• Le Papyrus d'Ebers contient des recettes thérapeutiques et des remèdes datant de 1552 avant J.-C.
• L'utilisation de fard à base de plomb pour les ophtalmies et de bouteilles médicinales contenant des substances utiles aux traitements a été constatée.
• Peu de documents de Mésopotamie et hébreux subsistent.
• Les potions, lavements, lotions, pommades et cataplasmes étaient utilisés.
• De nombreux documents d'Iran témoignent d'une utilisation extensive des plantes et gommes.

Géographie (Suite)

• Hippocrate (460-377 av. J.-C.) est considéré comme le fondateur de la médecine occidentale.
• Hippocrate permet une approche rationaliste et naturaliste, s'opposant à la vision magico-religieuse.
• La médecine hippocratique s'inspire de la philosophie, notamment des présocratiques.
• Hippocrate a écrit le Natura medicatrix, soutenant que la nature guérit et que la médecine l'accompagne.
• Les remèdes chez les grecs sont classés par le principe des contraires, incluant bains, saignées, cholagogues, diurétiques, purgatifs et régimes alimentaires.
• Dioscoride (20-40/90) a rédigé "De materia medica", un ouvrage de référence jusqu'au XVe siècle.
• Dioscoride énonce la théorie des signatures, liant la structure/forme aux fonctions d'un élément végétal, animal ou minéral.
• Galien (129-201) a élaboré la théorie des humeurs, reliant les 4 humeurs et les 4 éléments, une référence jusqu'à la Renaissance.
• Aristote postule que tous les corps sont issus d'une combinaison de 4 éléments.
• Galien établit une correspondance générale entre humeurs, éléments, qualités, organes et tempéraments.

Du Moyen Âge à la Renaissance

• La pharmacologie en occident est étroitement liée à la sorcellerie et à la médecine.
• Les effets des plantes utilisées sont attribués à une origine divine.
• La sorcellerie se manifeste par des phénomènes étranges comme le mal des ardents, aujourd'hui reconnu comme un problème neuropsychiatrique.
• Avicenne (980-1037), médecin perse, a écrit "Les Canons de la médecine", une référence médicale pendant plusieurs siècles.
• À cette époque, les Arabes produisent alcool et acide acétique, inventent l'alambic, le sirop et les élixirs, et débutent l'extraction du principe actif des plantes.
• Paracelse (1493-1541) est un médecin important de la fin du Moyen Âge et du début de la Renaissance.
• L'origine de la recherche et de la notion de principe actif lui sont attribués.
• Le premier à utiliser des sels de métaux lourds comme le mercure pour traiter la syphilis tout en créant un système de prescription.
• Paracelse reprend la théorie des signatures et introduit la relation dose-réponse.
• Il avance que "c'est la dose qui fait qu'une substance n'est pas toxique".

Découverte de l'Amérique et la route des Indes

• Le quinquina est une écorce amère découverte au Pérou, efficace contre le paludisme, et introduite en Europe.
• Le principe actif du Quinquina est la quinine, extraite en 1820.
• Le curare, décrit par les conquistadors espagnols, est introduit en Europe à la fin du XVIe siècle.
• Les principes actifs du curare sont encore utilisés aujourd'hui en anesthésie pour obtenir un relâchement musculaire complet.

Du XVIIIème au XIXème siècle

• Cette période est marquée par la recherche du principe actif des plantes et d'autres substances naturelles.
• La morphine du pavot (1803), la salicine de l'écorce du pavot (1825), la codéine de l'opium (1832), l'atropine de la belladone (1833), la cocaïne de la coca (1860), et l'ergotinine de l'ergot de seigle (1897) sont découverts.
• Le début de la chimie pharmaceutique est corrélatif de la révolution industrielle.
• Des progrès en chimie industrielle mènent au développement de molécules de synthèse utilisées en pharmacologie et thérapeutique.
• Le chloroforme (1831), le chloral (1832), l'acide acétylsalicylique (1853) et l'aspirine (1899) sont développés.
• La méthode expérimentale est développée.
• Magendie (1783-1855) est considéré comme le père de la pharmacologie expérimentale.
• Magendie a étudié et démontré l'action de la strychnine sur la moelle épinière.
• Claude Bernard, élève de Magendie, a travaillé sur le curare et l'anesthésie et a écrit "Introduction à la médecine expérimentale".
• Le premier laboratoire de pharmacologie est créé par Buchheim (1820-1879) en Lituanie.

Du XVIIIème au XIXème siècle (suite)

• Oswald Schmiedeberg (1838-1921), élève de Buchheim, est considéré comme le père de la pharmacologie moderne.
• La prééminence de l'industrie pharmaceutique allemande est attribuée à Schmiedeberg.
• La première chaire de pharmacologie est créée aux USA en 1890 par John Jacob Abel.
• Dès lors, chaque université de médecine possède un département de pharmacologie.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer

• Le traitement du cancer se limite à la chirurgie jusqu'aux années 60, restant un traitement central pour les tumeurs solides.
• La radiothérapie devient efficace et diffusée dans les années 60.
• Le problème du cancer est double : localisation initiale et métastases, limitant la chirurgie aux maladies localisées.
• L'objectif est de développer un traitement médical complémentaire à la chirurgie et à la radiothérapie.
• Le premier traitement médical remonte à la Première Guerre mondiale avec les gaz asphyxiants.
• L'étude des moutardes azotées, dérivés de ces gaz, révèle une toxicité hématologique particulière.
• Les survivants exposés montrent une baisse des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes.
• En 1942, Goodman et Gilman débutent les expérimentations avec les moutardes azotées.
• En testant sur des lymphomes non Hodgkinien, on observe une régression transitoire du cancer.
• L'exposition entraine une hypoplasie lymphoïde.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer (suite)

• Des expérimentations font état d'une plus grande sensibilité de la tumeur par rapport aux tissus sains lors de l'exposition à des substances toxiques.
• La raison de cette sensibilité ne peut être expliquée.
• Des chimistes et pharmacologues développent des analogues de ces dérivés de moutardes azotés.
• Synthèse d'agents alkylants, causant la création de ponts sur les bases puriques et inhibant la synthèse de l'ADN.
• Les agents seront d'abord utilisés par voie intraveineuse, puis par voie orale.
• Ces médicaments sont toujours utilisés en pharmacopée anti-cancéreuse, comme le cyclophosphamide et chlorambucil.
• L'émergence d'une résistance aux traitements est systématiquement constatée.
• En parallèle, Sydney Farber développe à Harvard un médicament contre leucémie aiguë lymphoblastique (mortelle à l'époque).
• Farber constate que la synthèse d'acide folique in vitro stimule la prolifération des cellules de leucémie.
• Une collaboration avec un industriel donne l'aminoptérine, puis l’améthoptérine (méthotrexate).
• Les médicaments donnent lieu à des premières rémisions, mais sont de courtes durées.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer (suite)

• Le méthotrexate a une indication dans plusieurs localisations tumorales.
• Les localisations possibles sont le cancer du sein, de l'ovaire, le cancer de vessie et celui de la tête et du cou.
• Le méthotrexate a une efficacité remarquable dans des tumeurs rares, telles que le choriocarcinome et l'ostéosarcome.
• Les cibles et les mécanismes d'actions ne seront découverts que plus tardivement dans les années 50 (sauf pour le Méthotrexate).
• Pour le méthotrexate (MTX), le mécanisme d'action porte sur l'inhibition d'une enzyme appelée DHFR (dihydrofolate réductase).
• Des transporteurs comme le RFT-1 (Reduce folate transporter 1) commencent à être découverts.
• Des mécanismes de résistance sont découverts plus tardivement.
• Les mécanismes de résistance comprennent la Mutation de RFT-1 ainsi que l'Amplification ou la Mutation de DHFR.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer (suite)

• Durant les années 50-60, d'autres catégories de médicaments anticancéreux sont développées :
• La 6-mercaptopurine est développée
• De même que les alcaloïdes de la pervenche.
• Les médicaments n'ont pas pour cible l'ADN ou une enzyme, mais les microtubules.
• Les alcaloïdes ont un effet de stabilisation des microtubules, empêchant la division cellulaire correcte.
• Durant cette période, il est démontré l'intérêt des combinaisons de médicaments.
• Des combinaisons sont MTX, 6-MP, corticoïdes, vincristine.
• Les protocoles POMP (appelé protocole POMP) permettent les premières rémissions à long terme dans les leucémies aigües lymphoblastique.
• Le NCCSC (National Cancer Chemotherapy Service Center) est créé.
• Le NCCSC coordonne développement de modèles animaux et les évaluations des programmes thérapeutiques.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer

• Dans les années 60, l'analyse de la cinétique tumorale est développée.
• Les modèles cellulaires d'études des médicaments cancéreux sont aussi développés.
• La relation dose-effet est formalisée, avec un dogme persistant : "More is better".
• Dire que plus on peut utiliser de médicament anticancéreux, plus les probabilités de guérison sont importantes.
• La chimiothérapie à haute dose commence à être développée, grâce à la greffe de cellule souche.
• En hématologie, de nouvelles indications de la polychimiothérapie apparaissent, comme pour le lymphome Hodgkinien et non-Hodgkinien.
• Les années 60 sont marquées par le développement de la chimiothérapie adjuvante.
• A ce moment-là, les traitements étaient dans les stades avancés.
• La chimiothérapie adjuvante consiste à utiliser de la chimiothérapie après une intervention chirurgicale.
• Par exemple, pour le cancer du sein, la chimiothérapie serait utilisée après exérèse de la tumeur pour empêcher ou retarder l'apparition de métastases ou de les traiter.
• L'idée était difficile à développer à l'époque à cause à la toxicité.
• Mais petit à petit, les indications vont se développer avec une efficacité dans le cancer du sein.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer

• Des produits naturels faisaient l'objet de recherches.
• Des screening de produits naturels ont été aboutis.
• Ce qui a abouti aux Taxanes
• Ainsi qu'à la camptothécine.

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer

• Un ralentissement du développement des nouveaux médicaments anticancéreux a eu lieu dans les années 70.
• Les dérivés du platine ont tout de même été développés.
• Le développement fut lent du fait d'une toxicité rénale et neurologique importante.
• Ce médicament reste très efficace dans le cancer du testicule.
• Le travail est marqué par deux inhibiteurs de la topoisomérase
• Il s'agit des anthracyclines
• Ainsi que des epipodophyllotoxines

Un exemple de développement moderne : le traitement du cancer

• Les médicaments sont issus de l'immunologie.
• L’immunothérapie a révolution le traitement.
• Une explosion des informations est issue de la biologie.
• La biologie moléculaire est née.
• La synthèse des médicaments ciblés est possible.
• Un exemple est GLIVEC
• LMC
• BCR-abl
• Les anticorps monoclonaux sont maintenant utilisés
• Développement explosif en hématologie
• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase