Interactions Moléculaires - Concepts Clés

Modélisation Moléculaire

• La modélisation moléculaire est une approche théorique et computationnelle qui permet de représenter des molécules et leurs interactions en trois dimensions.
• Elle se base sur les principes de la mécanique quantique et de la mécanique classique.
• Elle englobe un ensemble de méthodes pour étudier la conformation, l'énergie libre et la réactivité des molécules dans divers environnements.
• L'objectif de la conception des médicaments par modélisation est d'identifier des molécules qui peuvent interagir de manière sélective avec des cibles biologiques, indiquant un principe de reconnaissance moléculaire, complémentarité de structure et de fonction.

Définition du Médicament

• Un médicament est toute substance ou composition de substances ayant un effet préventif ou curatif vis-à-vis d'une maladie humaine ou animale.
• Un médicament est composé d'une substance bioactive (principe actif) et d'un excipient.
• Les substances bioactives interagissent avec des cibles biologiques spécifiques (récepteurs, enzymes, canaux ioniques) pour moduler une voie physiologique ou pathologique.
• Ces substances peuvent être de nature chimique (petites molécules), biologique (anticorps, vaccins, protéines) ou encore basées sur des acides nucléiques (ARNm, thérapies géniques).

Sources des Médicaments

• Naturelle: Plantes (fleurs, arbres, arbustes), micro-organismes (bactéries, champignons), animaux (grenouilles, serpents, scorpions), organismes marins (coraux, poissons...), substances biochimiques (neurotransmetteurs, hormones).
• Synthétique: Synthèse chimique (traditionnelle), synthèse combinatoire.
• Virtuelle: Rationnelle : Conception de médicaments assistée par ordinateur (Docking, criblage à haut débit (HTS), etc.).

Conception du Médicament

• La conception d'un médicament est un processus de recherche et de développement visant à créer de nouvelles molécules thérapeutiques.
• Conception ciblée: Identifier de petites molécules capables d'interagir spécifiquement avec des cibles biologiques connues, sélectionnées en fonction de leur implication dans la maladie à traiter.
• Conception non ciblée: Sélectionner des petites molécules pour leurs propriétés pharmacologiques souhaitées, même en l'absence d'une cible biologique clairement identifiée. Ces propriétés incluent l'activité biologique spécifique ou une toxicité réduite.
• Le développement du médicament implique un ensemble d'études suite à sa découverte et aboutissant à une demande d'AMM.

Cible Thérapeutique

• Une cible thérapeutique est une molécule biologique (protéine, enzyme, récepteur, ADN, ARN) impliquée dans un processus pathologique, avec laquelle un médicament interagit pour moduler une fonction biologique et produire un effet thérapeutique.
• La sélection de la cible est une étape cruciale dans le développement d'un nouveau médicament, car dans de nombreux cas, déterminer la cause précise d'une maladie complexe peut s'avérer complexe.
• Plusieurs cibles potentielles peuvent être impliquées, rendant difficile l'identification de celle qui joue un rôle central dans le développement de la maladie.
• Un choix inapproprié de la cible peut conduire à l'échec du développement de médicament.

Types de Cibles

• Récepteurs
• Enzymes
• Canaux ioniques
• ADN/ARN

Stratégie de Découverte des Médicaments

• Le processus de découverte de médicament est long (environ 20 ans) et coûteux (environ 800 millions d'euros). Il nécessite un financement important et des études de recherche approfondies.

Conception du Médicament assistée par ordinateur (CADD)

• C'est une approche de conception rationnelle des médicaments utilisant des méthodes informatiques.
• Structure-Based Drug Design (SBDD): Conception basée sur la connaissance de la structure tridimensionnelle de la cible biomoléculaire.
• Ligand-Based Drug Design (LBDD): Conception basée sur la connaissance du ligand ou d'autres molécules qui se lient à la cible biomoléculaire d'intérêt.

Modélisation moléculaire

• Approche théorique et computationnelle pour représenter les molécules et leurs interactions en 3D.

Programmes utilisés dans le docking moléculaire

• AUTODOCK Vina, AUTODOCK, FLEXX, GOLD, DOCK, SURFLEX, MOLEGRO VIRTUAL DOCKER, UCSF CHIMERA et Schrödinger (Glide).

Calcul des Energétiques de Liaison

• L'énergie de liaison AGbinding est l'énergie nécessaire pour séparer un complexe (protéine et ligand) en ses composants.
• Un complexe a une énergie potentielle plus faible que ses composant.

Préparation de la cible

• Étapes de la préparation de la cible du docking.

Exécution du docking

• Choix d'algorithmes pour l'exécution du docking.
• Définir les critères d'évaluation.
• Correction de la structures (correction d'erreurs et choix de la meilleure pose).
• Analyse des résultats.

Analyse et Interprétation des Résultats

• Visualiser et analyser les résultats de docking.
• Comparer avec des données expérimentales.
• Effectuer des simulations de dynamique moléculaire pour confirmer la stabilité du complexe ligand-récepteur.
• Intégrer les données pour développer de nouveaux composés potentiels.

Modélisation par Homologie

• La modélisation par homologie permet de prédire la structure 3D d'une protéine inconnue en utilisant la structure 3D d'une autre protéine homologue.
• Elle repose sur l'alignement des séquences d'acides aminés des deux protéines.
• La modélisation par homologie est basée sur le principe de l'homologie structurale.
• Les coordonnées atomiques de la protéine de référence (template) sont utilisées pour reconstituer la structure de la protéine cible.

Base de données

• Base de données primaire: Stocke les données brutes expérimentales (ex.: séquences ADN, ARN, structures 3D de protéines).
• Base de données secondaire: Analyse et traite les données primaires pour en extraire des informations synthétisées et interprétées (ex.: voies métaboliques, interactions moléculaires).

Forces ImpliquéDans La Structuration Des Protéines

• Liaisons covalentes: Peptides et ponts disulfures
• Interactions faibles: Liaisons hydrogène, liaisons ioniques, interactions hydrophobes, Interactions de VanderWaals.

Acides aminés

• Les acides aminés sont les unités de base des protéines.
• Ils possèdent une chaîne latérale (R) qui influence leurs propriétés.
• Classification des acides aminés en fonction de la polarité de leur chaîne latérale (non-polaires, polaires non-ionisables, polaires ionisables positifs, polaires ionisables négatifs).
• Les acides aminés peuvent former des liaisons hydrogène, ioniques, hydrophobes ou de VanderWaals et d'autres liaisons comme les ponts disulfures.

Peptides

• Les peptides sont des molécules composées d'au moins deux acides aminés liés par des liaisons peptidiques.

Structure protéique

• Structure primaire: Séquence linéaire d'acides aminés.
• Structure secondaire: Structures régulières (hélices alpha, feuillets bêta, boucles).
• Structure tertiaire: Arrangement tridimensionnel global de la protéine.
• Structure quaternaire: Association de plusieurs chaînes polypeptidiques (protéines multimériques).

Fonction de Score

• Un score pour estimer la meilleure pose dans le docking.
• Calcul de l'énergie de liaison pour l'évaluation d'une pose.