Importancia y Clasificación de Proteínas

Importancia Biomédica de las Proteínas

• Las proteínas funcionales deben plegarse correctamente
• La estructura tridimensional de una proteína determina su función
• Los errores en el plegamiento de proteínas pueden causar enfermedades como:
  • Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Creutzfeldt-Jakob)
  • Trastornos genéticos y nutricionales (Escorbuto por déficit de vitamina C, Síndrome de Menkes por déficit de cobre)
  • Desarrollo de antivirales a través de la inhibición de proteínas clave en tratamientos para VIH y Hepatitis C

Clasificación de las Proteínas

• Las proteínas se clasifican según diferentes criterios:
  • Solubilidad
  • Forma
  • Composición química

Clasificación según Solubilidad

• Proteínas solubles se extraen con soluciones acuosas
• Proteínas de membrana requieren detergentes para su extracción

Clasificación según Forma

• Globulares: Compactas y esféricas, enzimas comunes
• Fibrosas: Alargadas, como el colágeno y la queratina

Clasificación según Composición Química

• Lipoproteínas: Contienen lípidos
• Glucoproteínas: Contienen carbohidratos
• Metaloproteínas: Contienen iones metálicos como la hemoglobina y los citocromos

Niveles de Estructura de las Proteínas

• Las proteínas poseen cuatro niveles estructurales:
  • Estructura primaria
  • Estructura secundaria
  • Estructura terciaria
  • Estructura cuaternaria

Estructura Primaria

• Es una secuencia lineal de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos
• Determina la forma y función proteica

Estructura Secundaria

• Es el plegamiento de segmentos cortos estabilizados por enlaces de hidrógeno
• Principales estructuras:
  • Hélice alfa (α): Estructura helicoidal estabilizada por enlaces de hidrógeno
  • Lámina beta (β): Estructura extendida con enlaces de hidrógeno entre cadenas paralelas o antiparalelas
  • Giros y asas: Conectan estructuras secundarias y sitios de unión

Estructura Terciaria

• Es la conformación tridimensional completa de un polipéptido
• Se forma por interacciones como:
  • Interacciones hidrófobas: Residuos apolares se agrupan interiormente
  • Puentes salinos: Interacciones entre cargas opuestas
  • Enlaces de hidrógeno: Entre grupos polares
  • Enlaces disulfuro (S-S): Entre residuos de cisteína

Estructura Cuaternaria

• Es la asociación de múltiples subunidades polipeptídicas en proteínas oligoméricas
• Hemoglobina (α2β2): Cuatro subunidades cooperan para transportar oxígeno

Plegamiento de Proteínas y su Regulación

• Las proteínas requieren plegarse apropiadamente para ser funcionales

Factores que Estabilizan el Plegamiento

• Interacciones no covalentes: Hidrofóbicas, enlaces de hidrógeno y puentes salinos
• Enlaces disulfuro: Estabilizan la estructura -Chaperonas moleculares: Proteínas que auxilian en el plegamiento correcto

Errores en el Plegamiento y Enfermedades

• La acumulación de proteínas mal plegadas conduce a la formación de agregados tóxicos
• Relación con enfermedades de Alzheimer, Parkinson y priónicas

Métodos de Estudio de la Estructura Proteica

• Existen metodos para estudiar la estructura de las proteínas
  • Cristalografía de Rayos X se usa para determinar la estructura tridimensional con alta resolución
  • La espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) permite observar la dinámica estructural en solución
  • La microscopía Crioelectrónica (Cryo-EM) es una técnica avanzada que usa temperaturas ultrabajas para visualizar macromoléculas nativas

Resumen de Estructura Proteica

• Primaria: Secuencia de aminoácidos unidos por enlaces peptídicos
• Secundaria: Hélices α, láminas β, giros y asas estabilizadas por enlaces de hidrógeno
• Terciaria: Plegamiento tridimensional con interacciones no covalentes y disulfuro
• Cuaternaria: Asociación de cadenas polipeptídicas en proteínas oligoméricas
• Globulares: Compactas y solubles (ej. enzimas, hemoglobina)
• Fibrosas: Alargadas y estructurales (ej. colágeno, queratina)
• El mal plegamiento conlleva enfermedades neurodegenerativas
• Las chaperonas auxilian el plegamiento correcto
• Los métodos de estudio incluyen Cristalografía de Rayos X, RMN y Cryo-EM

Introducción al Metabolismo

• El metabolismo es el conjunto de reacciones para mantener la vida, dividido en:
  • Anabolismo: Construcción de moléculas complejas a partir de simples (síntesis de proteínas)
  • Catabolismo: Degradación de moléculas complejas para obtener energía (glucólisis)
  • Anfibolismo: Vías anabólicas o catabólicas según la necesidad (ciclo de Krebs)

Ubicación del Metabolismo

• El metabolismo ocurre en diferentes compartimentos celulares:
  • Citosol: Glucólisis, gluconeogénesis, vía de la pentosa fosfato
  • Mitocondria: Ciclo de Krebs, beta-oxidación, fosforilación oxidativa
  • Retículo endoplasmático: Síntesis de lípidos, metabolismo de fármacos
  • Peroxisomas: Oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga

Metabolismo de Carbohidratos

• Los carbohidratos proporcionan energía principalmente como glucosa

Principales Vías Metabólicas

• Glucólisis:
  • Ocurre en el citosol
  • Convierte glucosa en piruvato, generando ATP y NADH
  • En condiciones aeróbicas, el piruvato se convierte en Acetil-CoA en la mitocondria
  • En condiciones anaeróbicas, se convierte en lactato
• Gluconeogénesis:
  • Ocurre en hígado y riñón
  • Convierte precursores no glucídicos en glucosa durante el ayuno prolongado
• Glucogenogénesis y Glucogenólisis:
  • Glucogenogénesis: Almacena glucosa como glucógeno en hígado y músculo
  • Glucogenólisis: Descompone el glucógeno para liberar glucosa en ayuno
• Vía de las pentosas fosfato:
  • Produce NADPH y ribosa-5-fosfato para la síntesis de ácidos nucleicos y lípidos

Metabolismo de Lípidos

• Los lípidos son la fuente de energía más eficiente y se almacenan como triglicéridos

Principales Procesos de Metabolismo de Lípidos

• Beta-oxidación de ácidos grasos:
  • Ocurre en la mitocondria
  • Convierte ácidos grasos en Acetil-CoA para el ciclo de Krebs
• Síntesis de ácidos grasos y triglicéridos:
  • Ocurre en el citosol
  • Convierte Acetil-CoA en ácidos grasos para almacenamiento
• Síntesis de colesterol:
  • Se forma partiendo de Acetil-CoA
  • Es precursor de hormonas esteroideas, vitamina D y sales biliares
• Formación de cuerpos cetónicos:
  • En el hígado, el Acetil-CoA se convierte en acetoacetato y ß-hidroxibutirato
  • Utilizados como energía en el ayuno prolongado

Metabolismo de Aminoácidos y Proteínas

• Los aminoácidos provienen de la dieta o del catabolismo de proteínas

Procesos Principales del Metabolismo de Aminoácidos y Proteínas

• Transaminación: Conversión de un aminoácido en otro por transferencia de un grupo amino
• Desaminación oxidativa: Ocurre en el hígado, liberando amoníaco, que se elimina como urea
• Destino de los esqueletos de carbono: Gluconeogénesis (algunos aminoácidos se convierten en glucosa) o cetogénesis (forman Acetil-CoA y cuerpos cetónicos)

Regulación del Metabolismo

• El metabolismo está regulado por hormonas y la disponibilidad de sustratos

Hormonas Reguladoras Principales en el Metabolismo

• Insulina: Favorece el almacenamiento de energía (glucogenogénesis, síntesis de lípidos y proteínas)
• Glucagón: Moviliza reservas de energía en ayuno (glucogenólisis, gluconeogénesis, lipólisis)
• Adrenalina y cortisol: Activan el catabolismo en estrés o ayuno

Estados Metabólicos

• Estado pospandrial (después de comer):
  • La glucosa de los alimentos se usa para obtener energía o se almacena como glucógeno y triglicéridos
  • Predomina la acción de la insulina
• Estado de ayuno:
  • Disminuyen los niveles de glucosa
  • Se activa la glucogenólisis y gluconeogénesis para mantener la glucemia
  • Aumenta la lipólisis y uso de cuerpos cetónicos
• Estado de inanición (ayuno prolongado):
  • Se utilizan aminoácidos de proteínas musculares para la gluconeogénesis
  • Aumento importante de cuerpos cetónicos

Relación entre Órganos en el Metabolismo

• Hígado: Regula glucosa, síntesis y degradación de lípidos y proteínas
• Tejido adiposo: Almacena triglicéridos y libera ácidos grasos en ayuno
• Músculo: Usa glucosa y ácidos grasos como energía
• Cerebro: Utiliza glucosa y cuerpos cetónicos en el ayuno prolongado
• Eritrocitos: Utilizan la glucólisis anaeróbica para energía

Producción y Consumo de Energía

• La producción de ATP ocurre principalmente en la mitocondria por fosforilación oxidativa
• Los combustibles metabólicos se oxidan generando CO2 y H2O

Cambios Metabólicos en Diferentes Situaciones

• Ejercicio: Se usa glucógeno muscular y luego ácidos grasos
• Estrés: Aumenta la producción de glucosa y lipólisis por cortisol y adrenalina

Bioenergética y Función del ATP

• La bioenergética estudia la transferencia y uso de energía en sistemas biológicos y es fundamental por que:
• Los sistemas biológicos son isotérmicos (temperatura constante)
• Las reservas energéticas del cuerpo se agotan en 12 a 18 horas de ayuno
• El déficit energético causa inanición y enfermedades (marasmo)
• Las hormonas tiroideas regulan la velocidad metabólica
• El exceso de almacenamiento energético causa obesidad

Principios de la Termodinámica en Bioenergética

• La bioenergética se basa en dos leyes:
  • Primera Ley: La energía total de un sistema es constante y solo se transforma
  • Segunda Ley: La entropía (desorden) total de un sistema debe aumentar de forma espontánea

Conceptos Claves en Bioenergética

• Energía libre (ΔG): Determina la espontaneidad de la reacción:
  • ΔG negativo: La reacción es exergónica y libera energía
  • ΔG positivo: La reacción es endergónica y necesita energía
  • ΔG = 0: La reacción está en equilibrio
• Entalpía (ΔH): Flujo de energía térmica.
• Entropía (ΔS): Nivel de desorden.
• Ejemplo: La contracción muscular obtiene energía de reacciones oxidativas exergónicas acopladas.

Reacciones Exergónicas y Endergónicas

• Exergónicas: Liberan energía como el catabolismo
• Endergónicas: Necesitan energía como en el anabolismo
• Ambas reacciones están acopladas para procesos biológicos
• Ejemplo: La conversión de glucosa a glucosa-6-fosfato(endergónica) se acopla a la hidrólisis del ATP (exergónica)

Compuestos de Alta Energía y ATP

• El ATP es el principal transportador

Fosfatos de Alta Energía

• ATP (Adenosín Trifosfato): Tres enlaces fosfato de alta energía
• Su hidrólisis libera ~7.3 kcal/mol
• Otros compuestos incluyen fosfoenolpiruvato (PEP), 1,3-bisfosfoglicerato y creatina fosfato (almacén de energía en músculo y corazón)

Ciclo ATP/ADP

• El ATP se hidroliza a ADP + Pi, liberando energía para procesos
• Se regenera por fosforilación oxidativa, glucólisis y ciclo de Krebs

Producción de ATP en el Metabolismo

• Las principales fuentes de ATP son
  • Fosforilación oxidativa (cadena respiratoria mitocondrial)
  • Glucólisis (nivel de sustrato)
  • Ciclo del Ácido Cítrico (producción de GTP y NADH para la cadena respiratoria)

Resumen de Bioenergética

• Bioenergética: Estudia la transferencia y el uso de energía en sistemas biológicos
• 1° Ley de la Termodinámica: La energía no se crea ni se destruye, sólo se transforma
• 2° Ley de la Termodinámica: La entropía de un sistema aumenta en procesos espontáneos
• Energía libre (ΔG):
  • Negativo: Reacción exergónica (libera energía)
  • Positivo: Reacción endergónica (requiere energía)
• Compuestos: ATP, fosfoenolpiruvato, 1,3 bisfosfoglicerato, creatina fosfato
• Función del ATP: Donador de fosfato y almacén de energía
• Fuentes de ATP: Fosforilación oxidativa, glucólisis, ciclo de Krebs

Radiales Libres y Nutrientes Antioxidantes

Los radicales libres son especies moleculares reactivas con electrones desapareados, causando daño oxidativo Tipos de radicales libres dañinos:

• Superóxido (O₂⁻)
• Radical hidroxilo (OH)
• Radical perhidroxilo (O₂H)

Formación de Radiales Libres

• Fuentes internas: Cadenas de transporte de electrones mitocondrial (ROS)
• Reacciones enzimáticas: Flavinas
• Óxido nítrico (NO): Señalización
• Fuentes externas: Radiación ionizante, metales de transición y contaminantes ambientales

Efectos de los Radicales Libres

• Dañan biomoléculas esenciales:
  • Lípidos (peroxidación lipídica): En membranas celulares y lipoproteínas con reacción en cadena (iniciación, propagación, terminación)
  • Proteínas: Alteran su estructura y función causando enfermedades autoinmunitarias
  • ADN: Inducen cáncer y mutaciones hereditarias
• El daño oxidativo está asociado a aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson)

Antioxidantes para Radiales Libres

• Los antioxidantes evitan el daño oxidativo neutralizando las especies reactivas
• Tipos de antioxidantes:
  • Preventivos reducen la tasa de iniciación de la reacción en cadena (ej. superóxido dismutasa (SOD) y catalasa)
  • Rompedores de cadena interfieren en la propagación (ej. vitaminas C y E)

Ejemplos de Antioxidantes Naturales

• Vitamina C (ácido ascórbico): Hidrosoluble, neutraliza los radicales libres.
• Vitamina E (tocoferol): Liposoluble, protege las membranas de la peroxidación lipídica.
• Acido úrico y polifenoles: antioxidantes en la sangre
• Carotenos y ubiquinona: Liposolubles, protegen membranas celulares

Antioxidantes Sintéticos

• Se utilizan en alimentos para prevenir la oxidación y evitar la rancidez
• Galato de propilo
• Hidroxianisol butilado (BHA)
• Hidroxitolueno butilado (BHT)

Consecuencias del Estrés Oxidativo

• El desequilibrio entre producción de radicales libres y capacidad antioxidante puede producir:
  • Daño celular irreversible
  • Envejecimiento prematuro
  • Desarrollo de enfermedades crónicas

Bioquímica del Envejecimiento

• Se entiende envejecimiento a un proceso biológico progresivo que conlleva una dismunición de la función celular y susceptibilidad a enfermedades
• Se debe a la acumulación de daños a lo largo de la vida
• Existen mecanismos de reparación imperfectos

Factores que Contribuyen al Envejecimiento

• Lesiones físicas, químicas o biológicas
• Enfermedades crónicas y degenerativas
• Exposición a componentes ambientales nocivos

Enfermedades Relacionadas al Envejecimiento

• Síndrome de Hutchinson-Gilford
• Síndrome de Werner
• Síndrome de Down

Síndrome de Hutchinson-Gilford

• Trastorno genético que causa envejecimiento acelerado en la infancia relacionado con mutaciones en la lamina A (LMNA)

Síndrome de Werner

• Se manifiesta en la adultez temprana con signos de envejecimiento prematuro
• Afecta la reparación y estabilidad genómica del ADN

Síndrome de Down

• Caracterizado por envejecimiento acelerado y mayor riesgo de enfermedades neurodegenerativas
• El aumento de estrés oxidativo por el exceso de la enzima superóxido dismutasa en el cromosoma 21 influye

Mecanismos Bioquímicos del Envejecimiento

• Daño oxidativo, reacciones hidrolíticas y la destoxificación

Daño Oxidativo

• Las especies reactivas de oxígeno (ROS) dañan las proteínas, los lípidos y el ADN
• Las reacciones hidrolíticas pueden dañar las proteínas y nucleótidos

Destoxificación y Metabolismo de Xenobióticos

• El citrocromo P450 elimina compuestos tóxicos, metabolizando purinas en ácido úrico y equilibrando reacciones redox

Relación del Envejecimiento con Enfermedades

• A medida que las celulas envejecen, su capacidad de reparación disminuye llevando a problemas de:
  • Enfermedades cardiovasculares
  • Cáncer
  • Neurodegeneración
  • Diabetes tipo 2

Estrategias para Ralentizar el Envejecimiento

• Reducir el estres oxidativo
• modular el metabolismo
• Control de la inflamación

Reducción del Estrés Oxidativo

• Para reducir el estrés oxidativo, es recomendable consumir antioxidantes , y activar mecanismos de reparación del ADN

Modulación del Metabolismo Energético

• Se recomienda restricción calórica, y ejercicio físico.

Control de la Inflamación

• Dieta antiinflamatoria (ricos en omega-3s)
• Regulación de vías metabólicas involucradas en el envejecimiento

Resumen de Envejecimiento

• La causa subyacente es la Accumulación de daños en ADN, proteínas y lípidos
• Factores contribuyentes: Lesiones, enfermedades, radiación UV, toxinas
• Enfermedades asociadas: Hutchinson-Gilford, Werner, Down -Mecanismos bioquímicos: Estrés oxidativo, daño hidrolítico y metabolismo de xenobióticos
• Consecuencias: Cáncer, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas
• Estrategias preventivas: Antioxidantes, restricción calórica, ejercicio y dieta antiinflamatoria

Oxidación Biológica y su Importancia

• La oxidación biológica es el Proceso por el cual las células obtienen energía a través de la transferencia de electrones en reacciones de oxidación-reducción (redox)
• Oxidación: Pérdida de electrones
• Reducción: Ganancia de electrones
• Estos procesos ocurren simultáneamente, con un donador de electrones oxidado y un aceptor de electrones reducido
• Permite la producción de ATP mediante la respiración celular
• Participa en el metabolismo de fármacos a través del sistema del citocromo P450

Potencial de Reducción (Redox) y Energía Libre

• El Cambio de energía libre (ΔG0′) es proporcional a la tendencia de una sustancia a donar o aceptar electrones
• Se mide con el potencial de oxidación-reducción (E 0)
  • Valores positivos → Mayor tendencia a aceptar electrones.
  • Valores negativos → Mayor tendencia a donar electrones.
• Sistemas biológicos: El electrodo de hidrógeno se usa como referencia (-0.42 V a pH 7.0)

Tipos de Enzimas en la Oxidación Biológica (Oxidorreductasas)s

• Oxidasas catalizan la eliminación de hidrógenos, usando el oxígeno como aceptor (ej. Citocromo oxidasa)
• Algunas oxidasas contienen flavinas (FMN y FAD), siendo su función bloqueada causando envenenamiento
• Deshidrogenasas catalizan la Transferencia de hidrógeno de un sustrato por coenzimas (ej. Deshidrogenasa de succinato)
• Hidroperoxidasas protegen a las células contra el estrés oxidativo convirtiendo superóxido en peróxido
• Oxigenasas catalizan la Incorporación de oxígeno molecular en los sustratos

Mecanismo de las Oxigenasas

• Tipos:
  • Monooxigenasas: un átomo de oxígeno al sustrato y el otro se reduce a H₂O
  • Dioxigenasas: ambos átomos al sustrato (ej. Enzimas del citocromo P450)

Transporte de Electrones y Respiración Celular

• El oxígeno molecular: último en la cadena de transporte (CTE) con el fin de producir ATP, reacciones clave:
  • Transferencia de electrones
  • El oxígeno recibe electrones

Protección Celular contra el Daño Oxidativo

• Superóxido dismutasa (SOD): Convierte el superóxido en H₂O₂ y O₂
• Catalasa y glutatión peroxidasa: Eliminan el peróxido de hidrógeno

Resumen de Oxidación Biológica

• Oxidación biológica: Es la forma de conseguir energía.
• Oxidación: Pérdida de electrones.
• Reducción: Ganancia de electrones
• Sirve para la producción de energía
• Enzimas clave son oxidasas, deshidrogenasas, Hidroperoxidasas, Oxigenasas
• La cadena respiratoria transporta electrones con oxigeno
• La protección celular se da por Enzimas antioxidantes

Cadena Respiratoria y Fosforilación Oxidativa

• La fosforilación oxidativa es el proceso por el cual la célula convierte la energía de la oxidación de nutrientes en ATP.

• Sucede dentro la mitocondria

• Este proceso es afectado gracias a enfermedades mitocondriales esto causándonos problemas como miopatía.

Organización de la Mitocondria y la Cadena Respiratoria

• Mitocondria funciona gracias a su cadena respiratoria
• Mitocondira tiene dos membrana, una externa una interna
• La Interna tiene permeabilidad y contiene enzimas que ayudan al Atp
• Transportan electrones, creando el oxigeno por gradiente de protanes

Complejos de la Cadena Transportadora de Electrones

La cadena respiratoria está compuesta por 4 complejos

• Complejo 1: NADH-Coenzima oxidorreductasa
  • electronse de transferencia
  • Contenien FMN
• Complejo 2: succinato-Coenzima Q Reductasa
  • Transfiere electrones de FadH al coenzima Q
  • La contiene FAD
• Complejo 3 : Coenzima Q-Citocromo C Oxidorreductasa
  • transfiere electrones del QH al Citocromo C
  • Contiene a B y C1 el proetinas Fe-S
• Complejo Citocromo C Oxidasa
• Trasfiere electrones del citocromo C al Oxigeno

Fosforilación Oxidativa

Los protones a través de la sintasa ATP.