T8 - Herencia Ligada al Sexo _ Medium

• Tema 8 covers inheritance linked to sex chromosomes.

Cromosomas Sexuales: Estructura

• Los cromosomas sexuales son heteromórficos y tienen varias zonas.
• La homología solo se encuentra en una pequeña región denominada zona pseudoautosómica, que contiene pocos genes.
• Las zonas pseudoautosómicas están en las zonas terminales de los cromosomas X e Y, donde puede haber sobrecruzamiento.
• El cromosoma Y es acrocéntrico y contiene pocos genes, mientras que el cromosoma X es submetacéntrico y contiene muchos genes.
• La herencia ligada al cromosoma Y está relacionada con los pocos genes que contiene, mientras que la herencia ligada al cromosoma X está relacionada con sus muchos genes.
• Los varones tienen muchos genes en hemicigosis, es decir, tienen genes en el cromosoma X e Y que no tienen copia en un cromosoma homólogo.

Cromosoma Y

• Tiene regiones pseudoautosómicas (PAR) en los telómeros, que contienen genes homólogos a los del cromosoma X.
• La región PAR1 está pegada a la región del brazo corto.
• La región SRY determina el sexo.
• MSY (masculine specific Y region) es un 95% del cromosoma Y.
• El brazo corto se transcribe y tiene eucromatina.
• El brazo largo se transcribe o no dependiendo de la zona, y contiene eucromatina y heterocromatina.
• El cromosoma Y contiene 158 unidades transcripcionales.
• La presencia del gen SRY desencadena la producción de la proteína TDF (factor de determinación testicular).

Cromosoma X

• XAR: Contiene regiones añadidas que provienen de otro autosoma.
• XCR: Contiene regiones conservadas que son las más antiguas.
• XTR: Contiene regiones transpuestas en el cromosoma Y.
• PAR1: Presenta genes homólogos a los cromosomas X e Y, tiene 24 genes homólogos.
• PAR2: Presenta genes homólogos a los cromosomas X e Y, tiene 5 genes homólogos.
• Hay aproximadamente 1000 genes en el cromosoma X, y 25 en regiones no recombinantes (15 en XAR, 3 en XTR, 7 en XCR).
• La mayoría de los genes en el brazo corto escapan de la inactivación.

Genes que determinan el sexo

• La cresta genital o gónada indiferenciada tiene células con características gonadales pero aún no diferenciadas en masculinas o femeninas.
• Las gónadas indiferenciadas son producidas por la transcripción de los genes WT1 y SF1.
• La diferencia es causada por la ausencia o presencia del SRY.
• En los embriones femeninos, sin SRY, se activan los genes WNT4 y DAX1, lo que resulta en la diferenciación del ovario.
• En los embriones masculinos, con SRY, se activan el gen SRY y SOX9, lo que resulta en la diferenciación del testículo.

Compensación de la dosis génica

• Varones y mujeres tienen diferentes dosis génicas (los hombres tienen XY y las mujeres XX).
• Los mecanismos de compensación de la dosis génica inactivan uno de los cromosomas X en las mujeres, formando un corpúsculo de Barr.

Inactivación de los cromosomas X

• Se inactivan todos los cromosomas X menos uno.
• Se calcula el número de corpúsculos de Barr restando uno al número total de cromosomas X.

Hipótesis de Lyon

• La inactivación del cromosoma X es al azar y permanente, lo que significa que en cada célula femenina, uno de los cromosomas X se inactiva al azar durante el desarrollo embrionario temprano.
• La descendencia de cada célula tendrá el mismo cromosoma X inactivo.

Inactivación del cromosoma X mediante mecanismos epigenéticos

• Una proteína desconocida se une a la región de recuento de uno de los cromosomas X presentes en la célula, que permanece activo.
• La interacción resulta en la metilación de citosinas.
• En los cromosomas donde no se ha metilado la región XIST, este gen comienza a expresarse en la fase de mórula/blastocisto.
• Produce un mRNA de 17 kb que interfiere con la expresión de genes en este cromosoma X.
• Las moléculas de ARN Xist cubren la cromatina y causan que quede silenciada.

Modificaciones epigenéticas en el X silenciado

• La región XIC recluta complejos Polycomb, que modifican las histonas.
• Se produce la desacetilación de histonas, metilación de histona H3 en K27, reclutamiento de macro H2A y metilación en ADN en las islas CG.
• La inactivación se produce en fase de mórula.

Inactivación incompleta del cromosoma X

• Un 65% de los genes del cromosoma X se inactiva, mientras que un 20% se inactiva parcialmente y un 15% escapa totalmente al proceso de inactivación.

Genes con ligamiento al sexo

• Se deben realizar cuadros de Punnett en los que solo se incluyan los cromosomas sexuales para resolver los problemas de descendencia.

Herencia Recesiva Ligada al Cromosoma X (Características)

• Más varones afectados que mujeres.
• La mujer enferma hereda el alelo afectado de los dos progenitores.
• El varón afectado hereda el alelo de su madre.
• Si la madre es sana, pero portadora el hijo también puede ser afectado.
• El varón afectado transmite el gen a las hijas, quienes no se ven afectadas, pero son portadoras.
• Las mujeres afectadas transmiten la enfermedad a sus hijos varones (herencia cruzada).

Hemofilia

• Defecto de la coagulación debido a una deficiencia en los factores VIII o IX.
• La hemofilia A (la clásica) es causada por una mutación en el gen del factor VIII (Xq28) y la hemofilia B es causada por una mutación en el gen del factor IX (Xq27.1).
• La hemofilia afecta clásicamente a los varones.
• Tiene algunas formas sintomáticas en mujeres portadoras, dependencia de la actividad del factor de coagulación y fenotipo con diátesis hemorrágica, hemartrosis e hematomas.

Favismo

• La deficiencia enzimática más común en el mundo se caracteriza por la disminución de la actividad de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
• Ocasiona una anemia hemolítica durante el consumo de habas.
• Recesiva ligada al sexo, Xq28 con más de 140 mutaciones y 5 clasificaciones
• Es más común en hombres, individuos con ascendencia africana, del Medio Oriente y del sur de Asia.

Daltonismo

• Tipo de ceguera que impide distinguir entre el rojo y el verde; los genes responsables se encuentran en el cromosoma Xq28.

Distrofia muscular de Duchenne

• Se trata de una mutación puntual en Xp21 y ocasiona la degeneración progresiva de músculos y debilidad

Sindrome de Morris

• Trastorno recesivo ligado al cromosoma X (mutación Xq11-12)
• Se caracteriza por la existencia de cariotipo 46 XY con fenotipo femenino normal
• La ausencia de vello es uno de los signos que presenta el síndrome
• Los testículos se ubican dentro del abdomen, por lo cual se extirpan

Herencia Dominante Ligada a X

• Más fáciles de reconocer por ser genes dominantes.
• Todos los afectados son hijos de, al menos, un parental afectado.
• Todos los varones afectados transmiten la enfermedad a todas sus hijas.
• Algunas afectan sólo a mujeres y pueden ser letales en varones.

Herencia dominante ligada a X- Raquitismo hipofosfatémico

• Causa mutación en el gen PHEX : ocasiona aumento de factor de crecimiento fibroblástico FGF23 e incorrecta mineralización del hueso, por lo que es necesario el tratamiento con vitamina D.

Herencia dominante ligada a X- Sindrome de Rett

• Exclusivo de mujeres, letalidad en varones
• Gen MeCP2 (Xq28), proteína de unión a metil CpG, que regula la transcripción de otros genes y necesario para la maduración de neuronas y desarrollo neurológico.

Herencia ligada a Y (holándrica)

• En la herencia ligada al cromosoma Y solo hay varones afectados, ya que la transmisión es de varones a varones.

Infertilidad del cromosoma Y

• Deleciones en Yq11, en las regiones del factor de azoospermia (AZF) A, B o C.
• Las deleciones en el cromosoma Y también pueden causar una infertilidad familiar reducida debido a la microdeleción del cromosoma Y (YCM).

Hipertricosis del pabellón auricular externo

• Es causada por la interacción de dos genes en el cromosoma Y y es más prevalente en los aborígenes australianos y en poblaciones indias.
• Excepcionalmente, la afección puede presentarse en mujeres.