Granulation en Pharmaceutique

Introduction à la Granulation

• La granulation transforme des poudres (cristallisées ou amorphes) en agrégats solides, plus ou moins poreux, appelés grains ou granulés.
• C'est un procédé d'agglomération et de densification des poudres, augmentant leur densité.
• La granulation améliore la qualité du produit, notamment pour la compression (préparation des comprimés)

Types de Granulés

• Granulés arrondis (sphériques): Étape intermédiaire dans la fabrication des comprimés.
• Granulés allongés (vermicelles): Forme galénique finale.

Objectifs et Intérêts de la Granulation

• L'objectif principal est d'améliorer les propriétés rhéologiques (fluidité) du mélange, rendant le mélange plus approprié à la compression.
• L'intérêt de cette étape se concentre sur une meilleure homogénéité et stabilité du mélange, la diminution de l'empoussiérage, l'amélioration de la cohésion et de la porosité (améliorant la biodisponibilité)

Formulation

• La formulation implique le choix du principe actif, des excipients (liant/agglutinant).
• Elle inclut aussi la quantité et le mode d'utilisation appropriés du liant/agglutinant, ainsi qu'une optimisation de la formulation.

Agglutinants

• Humides:
  • Macromolécules hydrophiles (PVP, povidone).
  • Dérivés cellulosiques (MC, HPC, HPMC).
  • Autres liants : Amidon, gommes arabique/adragante, gélatine, alginates, polymères synthétiques.
• Sèches:
  • Solides à bas point de fusion (Macrogols, PEG, Dibéhénate de glycérol, acide stéarique…).
  • Polymères créant un enchevêtrement : Cellulose microcristalline (Avicel) et dérivés, PVP.

Solvants

• Eau
• Hydro-alcoolique
• Alcool (éthanol)

Procédés de Granulation

• Granulation humide (+++) : Méthode classique et granulation par fluidisation.
  • Plusieurs étapes: Humidification/mouillage, granulation, séchage, broyage et tamisage.
  • Liquides de mouillage/agglutinants spécifiques: Choisir les agglutinants et les solvants, préparer les liquides agglutinants, volume de liquide à ajouter, vitesse et durée de mélange.
  • Matériel : Mélangeur planétaire, granulateur oscillant, grilles spécifiques, choix de types d’étuves.
• Granulation sèche :
  • Utiliser lorsque le principe actif est hydrolysable, trop soluble dans les liquides de mouillage ou thermolabile.
  • L'agglomération est obtenue par chauffage/refroidissement sans ajout de liquide.
• Thermogranulation:
  • Utiliser des liants avec un point de fusion bas.
  • Mélangeur haute vitesse à cisaillement important.
  • Pas d'ajout de solvant, étape de séchage simplifiée.
• Extrusion-Sphéronisation (ES):
  • Création de grains sphériques.
  • Mélange actif-excipients + solution liante → masse plastique → extrusion → sphéronisation → séchage.
  • Cinq étapes : préparation du mélange à sec, préparation de la masse humide, extrusion, sphéronisation, et séchage des minigranules obtenus.
  • La sphéronisation implique l'utilisation de sphéroniseurs.
• Autres procédés: Nébulisation et frittage.

Phases de la granulation humide

• Nucléation: Formation initiale des noyaux sous agitation mécanique (eau pendulaire).
• Transition: Croissance contrôlée du grain (eau funiculaire).
• Grossissement: Fusion de plusieurs grains (eau capillaire), avec mouillage. Le mouillage crée des liaisons entre les particules.

Granulation par fluidisation

• Utilisation d'un lit d'air fluidisé pour la granulation, important pour maîtriser le débit, la température du mélangeur, et la durée de l'opération.

Exemple et illustations

• Diagramme illustrant le processus de granulés de production.

• Illustrations de différents équipements et matériels utilisés.