Geni Oncosoppressori
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Questions and Answers

Qual è la funzione principale dei geni oncosoppressori nella crescita cellulare?

I geni oncosoppressori controllano negativamente la crescita cellulare, inibendo la divisione cellulare.

Cosa indica la 'regola del doppio colpo' proposta da Knudson?

Indica che per l'inattivazione di un gene oncosoppressore occorrono due eventi mutazionali, di cui uno può essere ereditario e l'altro acquisito.

Come interagiscono le oncoproteine virali con la proteina pRB?

Le oncoproteine virali possono sequestrare la proteina pRB, compromettendo la sua funzione di inibizione della crescita cellulare.

Quali sono le conseguenze dell'alterazione del gene p53 nel contesto oncogenico?

<p>Alterazioni del gene p53 sono associate a un aumento del rischio oncogeno, poiché p53 regola il processo di apoptosi.</p> Signup and view all the answers

Cosa provoca l'inattivazione del gene BRCA1 o BRCA2 riguardo alla riparazione del DNA?

<p>Un'inattivazione di BRCA1 o BRCA2 diminuisce la capacità di riparazione del DNA, aumentando il rischio di sviluppare tumori.</p> Signup and view all the answers

Quali sono le proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare come oncosoppressori?

<p>Le proteine coinvolte includono Rb e p16, che inibiscono la progressione del ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Che ruolo esercitano le caderine nel contesto degli oncosoppressori?

<p>Le caderine sono glicoproteine di adesione intercellulare che svolgono un ruolo nella regolazione della proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'effetto della fosforilazione sulla proteina pRB?

<p>La fosforilazione della proteina pRB la attiva costitutivamente, compromettendo la sua funzione di inibizione della crescita cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo della proteina p53 nel controllo del ciclo cellulare?

<p>La proteina p53 controlla la progressione del ciclo cellulare e determina il destino della cellula.</p> Signup and view all the answers

Come si caratterizza la struttura della p53?

<p>La p53 è strutturata come un tetramero composto da subunità che possono essere wild-type o mutate.</p> Signup and view all the answers

Cosa implica la teoria del dominante negativo riguardo alla p53?

<p>La teoria del dominante negativo implica che una mutazione in una subunità del tetramero p53 renda inattiva l'intera proteina.</p> Signup and view all the answers

Quali sono le tre forme che p53 attraversa per essere attiva?

<p>Le tre forme sono la forma transitoria, la forma instabile e la forma stabile.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo della proteina MDM2 nel controllo della p53?

<p>MDM2, dimerizza con MDMX, inibisce la p53 legandosi ad essa e favorendone la degradazione mediante ubiquitinazione. Tutto questo rientra nella regolazione in trans</p> Signup and view all the answers

Quali processi possono influenzare l'attività della p53?

<p>La p53 è influenzata da fosforilazione, ubiquitinilazione, acetilazione e metilazione.</p> Signup and view all the answers

Cosa succede alla p53 una volta terminata la sua attività?

<p>La p53 viene bloccata dal legame con MDM2 e successivamente degradata tramite ubiquitinazione.</p> Signup and view all the answers

Cosa si intende per 'regioni consenso' nel contesto della p53?

<p>Le 'regioni consenso' sono sequenze specifiche del DNA alle quali la p53 si lega per esercitare la sua funzione di fattore di trascrizione.</p> Signup and view all the answers

Qual è la differenza tra regolazione in cis e in trans della p53?

<p>La regolazione in cis avviene con regioni del DNA, mentre la regolazione in trans coinvolge interazioni con altre proteine.</p> Signup and view all the answers

In quale parte della cellula la p53 può attivare i processi apoptotici?

<p>La p53 può attivare i processi apoptotici sia nel nucleo che nel citosol.</p> Signup and view all the answers

Come viene coinvolta la proteina CREB-300 nella funzione della p53?

<p>CREB-300 acetila la proteina di binding della p53, rendendola attiva per il legame al DNA.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza di p53 nella riparazione del DNA?

<p>La p53 è fondamentale per il controllo della riparazione del DNA, prevenendo la proliferazione cellulare in presenza di danni.</p> Signup and view all the answers

Cosa indica un'eccessiva presenza di p53 in una cellula?

<p>Un'eccessiva presenza di p53 potrebbe indicare che la proteina è inattiva a causa di mutazioni.</p> Signup and view all the answers

Qual è la relazione tra p53 e apoptosi?

<p>La p53 promuove l'apoptosi in risposta a danni al DNA o stress cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo principale del TGF-β nel processo di trascrizione cellulare?

<p>Il TGF-β funge da oncosoppressore attivando le proteine SMAD che regolano la trascrizione di geni.</p> Signup and view all the answers

Come il complesso APC influisce sulla β-CATENINA e sulla proliferazione cellulare?

<p>Il complesso APC degrada la β-CATENINA, regolando negativamente la proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è la funzione principale della proteina pRB nel ciclo cellulare?

<p>La pRB controlla il passaggio dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Cosa avviene alla pRB quando è fosforilata dalle chinasi cicline dipendenti?

<p>La fosforilazione porta la pRB a uno stato inattivo, liberando il fattore E2F.</p> Signup and view all the answers

Quali eventi molecolari sono coinvolti nell'attivazione delle proteine SMAD dopo l'interazione con TGF-β?

<p>La dimersizzazione di TGFβR2 e TGFβR1 seguita dalla fosforilazione di entrambi i monomeri è essenziale.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza della proteina SMAD7 nel contesto dell'azione di TGF-β?

<p>La SMAD7 impedisce il complesso SMAD2/3 di interagire con SMAD4, inibendo la trascrizione.</p> Signup and view all the answers

In che modo le mutazioni del recettore TGF-β influiscono sulla cellula?

<p>Le mutazioni possono causare un segnale costante di attivazione delle SMAD, portando a una proliferazione incontrollata.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo del ligando WNT nel complesso formazione della β-CATENINA?

<p>Il ligando WNT attiva il recettore FRIZZLED, che facilita il rilascio della β-CATENINA.</p> Signup and view all the answers

Che effetti ha la metilazione sulla proteina pRB?

<p>La metilazione impedisce la fosforilazione della pRB, causando un arresto del ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è la relazione tra il papillomavirus e la pRB?

<p>Le subunità E6 ed E7 del papillomavirus causano l'inattivazione della pRB.</p> Signup and view all the answers

Come l’evento di fosforilazione della pRB è correlato ai fattori di crescita?

<p>I fattori di crescita attivano le chinasi che fosforilano la pRB, portandola allo stato inattivo.</p> Signup and view all the answers

Quali proteine sono coinvolte nella formazione del complesso APC?

<p>APC si lega a AXINA, GSK3B e CITOCHERATINA 1 per degradare la β-CATENINA.</p> Signup and view all the answers

In che modo l'acetilazione della pRB influisce sulla sua funzione?

<p>L'acetilazione della pRB porta al suo allontanamento dal fattore E2F, attivando geni apoptotici.</p> Signup and view all the answers

Quale significato ha il dominio di fosforilazione nella pRB?

<p>Il dominio di fosforilazione della pRB regola la sua attivazione o inattivazione.</p> Signup and view all the answers

Cosa accade alle cellule in presenza di deficienze nutrizionali in relazione alla p53?

<p>La p53 può indurre la senescenza o l'apoptosi delle cellule.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo di p53 in condizioni di ipossia?

<p>In condizioni di ipossia, p53 attiva meccanismi che portano alla morte cellulare per apoptosi.</p> Signup and view all the answers

Che tipo di danni al DNA può riparare la p53?

<p>La p53 può riparare danni al DNA minori, ma se il danno è esteso, porta all'apoptosi.</p> Signup and view all the answers

Cosa accade in caso di stress ossidativo e presenza di ROS?

<p>La p53 attiva la via per l'apoptosi per evitare ulteriori danni cellulari.</p> Signup and view all the answers

Come p53 risponde alle radiazioni gamma e UV?

<p>Con le radiazioni gamma, in cui si ha un doppio taglio al DNA, con attivazione di ATR, p53 si accumula in modo bioritmico; con le UV, con singolo taglio al DNA e attivazione di ATR, si accumula in modo sostenuto.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo dell'oncoproteina E6 dell'HPV sulla p53?

<p>L'oncoproteina E6 induce l'ubiquitinazione e la degradazione della p53, riducendo la sua funzione di oncosoppressore.</p> Signup and view all the answers

Cosa implica la perdita dell'attività di p53 nelle cellule?

<p>Le cellule possono continuare il ciclo cellulare nonostante il DNA danneggiato, portando a instabilità genomica.</p> Signup and view all the answers

Qual è la differenza principale tra BRCA1 e BRCA2?

<p>BRCA1 ha domini nucleotidici e amminoacidici più caratterizzati rispetto a BRCA2.</p> Signup and view all the answers

Come interagisce BRCA1 con p53?

<p>BRCA1 attiva p53, il quale regola il checkpoint G2/M del ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Quali sono le isoforme di p53 e come differiscono dalla p53 stessa?

<p>Le isoforme p63 e p73 includono un dominio SAM e hanno un peso molecolare maggiore rispetto a p53.</p> Signup and view all the answers

Cosa determina un accumulo sostenuto di p53 in risposta a radiazioni UV?

<p>Un accumulo sostenuto di p53 permette una maggiore trascrizione per riparare il danno al DNA.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza del checkpoint G1/S controllato da pRB?

<p>Il checkpoint G1/S impedisce la progressione nel ciclo cellulare quando ci sono difetti nel DNA.</p> Signup and view all the answers

Cosa indica l’attivazione delle chinasi ATM e ATR rispetto a BRCA1?

<p>Attivano BRCA1 in risposta ai danni al DNA, attivando a sua volta p53 e pRB.</p> Signup and view all the answers

Quali geni sono coinvolti nella riparazione diretta e indiretta del DNA?

<p>I sistemi BER e NER sono necessari rispettivamente per il riparo diretto e indiretto del DNA.</p> Signup and view all the answers

Nella regola del doppio colpo oltre all’inattivazione genetica cosa ci può essere?

<p>Ci può essere un sequestro della proteina pRB da parte di virus; fosforilazione della pRB; degradazione della pRB.</p> Signup and view all the answers

Quali sono le altre strutture a cui si legano i domini di pRB?

<p>Tra le varie strutture abbiamo i fattori E2F1, E2F2, E2F3, E2F4; metilasi; ciclina D; caderina.</p> Signup and view all the answers

Study Notes

Geni oncosoppressori

  • I geni oncosoppressori (TSG) sono responsabili del controllo negativo della crescita cellulare.
  • Quando mutati, i TSG perdono la capacità di controllare negativamente la divisione cellulare.
  • I TSG sono inattivati nel processo di cancerogenesi.
  • Le proteine codificate dai TSG agiscono come freni per la divisione cellulare.
  • I TSG sono recessivi, quindi la loro inattivazione si manifesta solo quando entrambi gli alleli sono deleti o mutati.
  • I prodotti dei TSG possono essere:
    • Proteine che bloccano i fattori di trascrizione (es. Rb)
    • Proteine che inibiscono l'attività dei sistemi ciclina+CDK (es. P16)
    • Proteine che inibiscono la progressione del ciclo cellulare in modo indiretto (es. p53)

Regola del doppio colpo

  • La regola del doppio colpo fu sviluppata da Knudson per spiegare l'insorgenza del retinoblastoma.
  • L'ipotesi prevede due eventi mutazionali che interessano i geni oncosoppressori:
    • La prima mutazione può essere ereditaria (germinale) e colpisce uno dei due alleli.
    • La seconda mutazione si verifica durante la vita e inattiva il secondo allele.
  • Oltre all'inattivazione genetica, la funzione dei TSG può essere compromessa da:
    • Sequestro della proteina pRB da oncoproteine virali
    • Fosforilazione della proteina pRB, che la rende costitutivamente attivata
    • Degradazione della proteina pRB

Classificazione funzionale dei TSG

  • I TSG possono essere classificati in base alla loro attività funzionale e localizzazione:
    • Controllo della proliferazione (negativamente)
      • Molecole di superficie: TGFb-R, Caderine
      • Trasduzione del segnale: APC, NFI
      • Molecole di regolazione del ciclo e della trascrizione: Rb, p16
    • Regolazione dell'apoptosi: p53
    • Controllo della riparazione del DNA: XP, HNPCC, BRCA1, BRCA2

TSG TGF-β

  • Il TGF-β è un potente oncosoppressore con un ruolo nella crescita e differenziazione cellulare.
  • Il suo recettore, TGFβR, è una proteina transmembrana con attività tirosin chinasica.
  • Il legame del TGF-β a TGFβR2 recluta TGFβR1, formando un dimero.
  • La fosforilazione dei recettori attiva le proteine SMAD 2, 3 e 4.
  • Il complesso SMAD 2/3/4 migra nel nucleo e agisce come fattore di trascrizione.
  • Mutazioni nel recettore del TGF-β portano a una segnalazione continua, favorendo la proliferazione cellulare.

TSG APC/β-CATENINA

  • APC è un oncosoppressore che regola negativamente la proliferazione cellulare.
  • In assenza di segnale Wnt, APC forma un complesso con AXINA, GSK3B e CITOCHERATINA 1, che porta alla degradazione di β-CATENINA.
  • Il legame di Wnt al suo recettore FRIZZLED attiva LPR5/6 e DVL, rilasciando β-CATENINA.
  • β-CATENINA entra nel nucleo e attiva la trascrizione di geni, come l'oncogene MYC.
  • Mutazioni in APC impediscono la formazione del complesso di degradazione, portando a un'accumulo di β-CATENINA e all'attivazione della proliferazione cellulare.

TSG pRB

  • pRB è una proteina importante per il controllo del ciclo cellulare nel passaggio da G1 ad S.
  • La pRB lega il fattore E2F, inibendo la trascrizione di geni necessari per la progressione del ciclo cellulare.
  • La fosforilazione di pRB da parte di CDK inattiva la proteina, liberando E2F e permettendo la progressione del ciclo cellulare.
  • La metilazione di pRB la rende inattiva, impedendo la fosforilazione e il rilascio di E2F.
  • L'acetilazione di pRB, indotta da danni al DNA, la allontana da E2F, attivando la trascrizione di geni apoptotici.
  • L'oncoproteina E7 del Papilloma Virus lega pRB, impedendo il legame di E2F e promuovendo la proliferazione cellulare.

TSG p53

  • p53 è un oncosoppressore coinvolto in moltissimi processi cellulari, tra cui il controllo del ciclo cellulare e l'apoptosi.
  • È una proteina tetramerica, attiva solo quando tutte le subunità sono wild-type.
  • Le mutazioni in p53 sono frequenti nei tumori solidi.
  • p53 controlla la progressione del ciclo cellulare e il destino della cellula, regolando la trascrizione di geni per il controllo del riparo del DNA.
  • p53 interagisce con MDM2, che la ubiquitina e la degrada.
  • L'acetilazione di p53 la attiva, permettendo il blocco del ciclo cellulare o l'induzione dell'apoptosi.

Funzioni di p53

  • p53 induce la senescenza o l'apoptosi in risposta a deficienze nutrizionali, ipossia, danni al DNA e stress ossidativo.
  • p53 è attivata da ATM in risposta a radiazioni γ, che causano doppi tagli al DNA.
  • p53 è attivata da ATR in risposta a radiazioni UV, che causano singoli tagli al DNA.
  • p53 agisce come secondo controllore del ciclo cellulare, bloccando la divisione cellulare in presenza di danni al DNA.

Interazione di p53 con l'oncoproteina E6 dell'HPV

  • L'oncoproteina E6 dell'HPV lega p53, promuovendo la sua ubiquitinazione e degradazione.
  • Questo inattiva p53 e promuove la proliferazione cellulare.

Isoforme di p53

  • p53 ha due isoforme, p63 e p73, contenenti un dominio SAM aggiuntivo.
  • p63 e p73 hanno un peso molecolare maggiore di p53.

Perdita di attività di p53

  • La perdita di attività di p53 consente alle cellule di continuare il ciclo cellulare in presenza di danni al DNA, portando a instabilità genomica.
  • Le cellule con p53 inattiva evitano l'apoptosi e sono resistenti alle terapie farmacologiche.

Geni della riparazione del DNA

  • I geni che controllano il riparo del DNA sono essenziali per la stabilità genomica.
  • I meccanismi di riparo del DNA possono essere diretti o indiretti.
  • Alcuni dei principali sistemi di riparo del DNA sono:
    • Base excision repair (BER)
    • Nucleotide excision repair (NER)
    • Ricombinazione omologa
    • Ricombinazione non omologa

BRCA1 e BRCA2

  • BRCA1 e BRCA2 sono TSG coinvolti nella repairedazione del DNA.
  • Hanno molti domini di interazione con altre proteine, come ATM, RAD51, p53, pRB e GADD45.
  • L'attivazione di BRCA1 a monte del danno al DNA attiva ATM e ATR, che fosforilano BRCA1.
  • BRCA1 fosforilata attiva p53 e pRB, o attiva rimodellamento della cromatina mediante l'attivazione dell'istone deacetilasi.

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Questo quiz esplora il ruolo dei geni oncosoppressori nel controllo della crescita cellulare e la loro relazione con i tumori, in particolare il retinoblastoma. Scoprirai come le mutazioni in questi geni possono contribuire alla cancerogenesi e la regola del doppio colpo proposta da Knudson.

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