Geni Oncosoppressori

Geni oncosoppressori

• I geni oncosoppressori (TSG) sono responsabili del controllo negativo della crescita cellulare.
• Quando mutati, i TSG perdono la capacità di controllare negativamente la divisione cellulare.
• I TSG sono inattivati nel processo di cancerogenesi.
• Le proteine codificate dai TSG agiscono come freni per la divisione cellulare.
• I TSG sono recessivi, quindi la loro inattivazione si manifesta solo quando entrambi gli alleli sono deleti o mutati.
• I prodotti dei TSG possono essere:
  • Proteine che bloccano i fattori di trascrizione (es. Rb)
  • Proteine che inibiscono l'attività dei sistemi ciclina+CDK (es. P16)
  • Proteine che inibiscono la progressione del ciclo cellulare in modo indiretto (es. p53)

Regola del doppio colpo

• La regola del doppio colpo fu sviluppata da Knudson per spiegare l'insorgenza del retinoblastoma.
• L'ipotesi prevede due eventi mutazionali che interessano i geni oncosoppressori:
  • La prima mutazione può essere ereditaria (germinale) e colpisce uno dei due alleli.
  • La seconda mutazione si verifica durante la vita e inattiva il secondo allele.
• Oltre all'inattivazione genetica, la funzione dei TSG può essere compromessa da:
  • Sequestro della proteina pRB da oncoproteine virali
  • Fosforilazione della proteina pRB, che la rende costitutivamente attivata
  • Degradazione della proteina pRB

Classificazione funzionale dei TSG

• I TSG possono essere classificati in base alla loro attività funzionale e localizzazione:
  • Controllo della proliferazione (negativamente)
    • Molecole di superficie: TGFb-R, Caderine
    • Trasduzione del segnale: APC, NFI
    • Molecole di regolazione del ciclo e della trascrizione: Rb, p16
  • Regolazione dell'apoptosi: p53
  • Controllo della riparazione del DNA: XP, HNPCC, BRCA1, BRCA2

TSG TGF-β

• Il TGF-β è un potente oncosoppressore con un ruolo nella crescita e differenziazione cellulare.
• Il suo recettore, TGFβR, è una proteina transmembrana con attività tirosin chinasica.
• Il legame del TGF-β a TGFβR2 recluta TGFβR1, formando un dimero.
• La fosforilazione dei recettori attiva le proteine SMAD 2, 3 e 4.
• Il complesso SMAD 2/3/4 migra nel nucleo e agisce come fattore di trascrizione.
• Mutazioni nel recettore del TGF-β portano a una segnalazione continua, favorendo la proliferazione cellulare.

TSG APC/β-CATENINA

• APC è un oncosoppressore che regola negativamente la proliferazione cellulare.
• In assenza di segnale Wnt, APC forma un complesso con AXINA, GSK3B e CITOCHERATINA 1, che porta alla degradazione di β-CATENINA.
• Il legame di Wnt al suo recettore FRIZZLED attiva LPR5/6 e DVL, rilasciando β-CATENINA.
• β-CATENINA entra nel nucleo e attiva la trascrizione di geni, come l'oncogene MYC.
• Mutazioni in APC impediscono la formazione del complesso di degradazione, portando a un'accumulo di β-CATENINA e all'attivazione della proliferazione cellulare.

TSG pRB

• pRB è una proteina importante per il controllo del ciclo cellulare nel passaggio da G1 ad S.
• La pRB lega il fattore E2F, inibendo la trascrizione di geni necessari per la progressione del ciclo cellulare.
• La fosforilazione di pRB da parte di CDK inattiva la proteina, liberando E2F e permettendo la progressione del ciclo cellulare.
• La metilazione di pRB la rende inattiva, impedendo la fosforilazione e il rilascio di E2F.
• L'acetilazione di pRB, indotta da danni al DNA, la allontana da E2F, attivando la trascrizione di geni apoptotici.
• L'oncoproteina E7 del Papilloma Virus lega pRB, impedendo il legame di E2F e promuovendo la proliferazione cellulare.

TSG p53

• p53 è un oncosoppressore coinvolto in moltissimi processi cellulari, tra cui il controllo del ciclo cellulare e l'apoptosi.
• È una proteina tetramerica, attiva solo quando tutte le subunità sono wild-type.
• Le mutazioni in p53 sono frequenti nei tumori solidi.
• p53 controlla la progressione del ciclo cellulare e il destino della cellula, regolando la trascrizione di geni per il controllo del riparo del DNA.
• p53 interagisce con MDM2, che la ubiquitina e la degrada.
• L'acetilazione di p53 la attiva, permettendo il blocco del ciclo cellulare o l'induzione dell'apoptosi.

Funzioni di p53

• p53 induce la senescenza o l'apoptosi in risposta a deficienze nutrizionali, ipossia, danni al DNA e stress ossidativo.
• p53 è attivata da ATM in risposta a radiazioni γ, che causano doppi tagli al DNA.
• p53 è attivata da ATR in risposta a radiazioni UV, che causano singoli tagli al DNA.
• p53 agisce come secondo controllore del ciclo cellulare, bloccando la divisione cellulare in presenza di danni al DNA.

Interazione di p53 con l'oncoproteina E6 dell'HPV

• L'oncoproteina E6 dell'HPV lega p53, promuovendo la sua ubiquitinazione e degradazione.
• Questo inattiva p53 e promuove la proliferazione cellulare.

Isoforme di p53

• p53 ha due isoforme, p63 e p73, contenenti un dominio SAM aggiuntivo.
• p63 e p73 hanno un peso molecolare maggiore di p53.

Perdita di attività di p53

• La perdita di attività di p53 consente alle cellule di continuare il ciclo cellulare in presenza di danni al DNA, portando a instabilità genomica.
• Le cellule con p53 inattiva evitano l'apoptosi e sono resistenti alle terapie farmacologiche.

Geni della riparazione del DNA

• I geni che controllano il riparo del DNA sono essenziali per la stabilità genomica.
• I meccanismi di riparo del DNA possono essere diretti o indiretti.
• Alcuni dei principali sistemi di riparo del DNA sono:
  • Base excision repair (BER)
  • Nucleotide excision repair (NER)
  • Ricombinazione omologa
  • Ricombinazione non omologa

BRCA1 e BRCA2

• BRCA1 e BRCA2 sono TSG coinvolti nella repairedazione del DNA.
• Hanno molti domini di interazione con altre proteine, come ATM, RAD51, p53, pRB e GADD45.
• L'attivazione di BRCA1 a monte del danno al DNA attiva ATM e ATR, che fosforilano BRCA1.
• BRCA1 fosforilata attiva p53 e pRB, o attiva rimodellamento della cromatina mediante l'attivazione dell'istone deacetilasi.

Questo quiz esplora il ruolo dei geni oncosoppressori nel controllo della crescita cellulare e la loro relazione con i tumori, in particolare il retinoblastoma. Scoprirai come le mutazioni in questi geni possono contribuire alla cancerogenesi e la regola del doppio colpo proposta da Knudson.