Génétique: Moléculaire, Cytogénétique et Héritabilité

• Cours de Génétique Fondamentale pour les étudiants de première année de médecine (2024/2025) à la Faculté de Médecine et de Pharmacie d'Agadir.

Génétique Moléculaire

• Couvre la structure de l'ADN et des acides nucléiques, la transcription, la traduction des gènes.
• Inclut la réplication et les systèmes de réparation de l'ADN, outils et applications de la biologie moléculaire en médecine, et les mutations géniques.

Cytogénétique

• Explore les techniques cytogénétiques classiques et moléculaires: méthodes conventionnelles d'analyse des chromosomes (caryotype métaphasique).
• Aborde la cytogénétique moléculaire comme FISH et CGH, types et mécanismes des anomalies chromosomiques.

Modes de Transmission des Maladies Héréditaires

• Inclut la transmission mendélienne et non mendélienne des maladies héréditaires.
• Les maladies génétiques peuvent être héréditaires ou non, environ 7 000 maladies génétiques sont recensées.
• 65% des maladies rares sont graves et invalidantes.
• L'étude des modes de transmission des maladies héréditaires est essentielle.
• Les maladies monogéniques touchent un gène et suivent les lois de Mendel tandis que les maladies multigéniques affectent l'ADN mitochondrial, et ont une hérédité non mendélienne.

Plan du cours

• Rappel des notions fondamentales, arbres généalogiques.
• Hérédité autosomique dominante, recessive, et liée au chromosome X, hérédité holandrique.

Objectifs du cours

• Définir gène, locus, allèle, états homozygotes, hétérozygotes, et hémizygotes.
• Comprendre les définitions de génotype, phénotype.
• Interpréter des arbres généalogiques.
• Citer les caractéristiques des différents types d'hérédité (autosomique récessive, autosomique dominante, liée à l'X, holandrique, mitochondriale).
• Donner la définition des maladies multifactorielles.

Rappels: Lexique génétique

• Gène est un segment d'ADN codant pour une protéine, capable de duplication, mutation, et transmission héréditaire.
• Locus est l'emplacement physique d'un gène sur un chromosome.
• Phénotype est l'ensemble des caractères apparents d'un individu, déterminé par le génotype et l'environnement.
• Génotype est la constitution génétique d'un individu.
• Allèles sont des formes différentes d'un même gène, occupant les mêmes locus non exclusivement, et ayant la même fonction.
• Homozygote et hétérozygote définissent les combinaisons d'allèles sur les chromosomes homologues: identique = homozygote, différent = hétérozygote.
• État hémizygote se réfère aux gènes portés par le chromosome X chez le mâle, présents en un seul exemplaire.
• La recombinaison génère des caractères héréditaires différents chez un individu par brassage intrachromosomique.
• L'hétérogénéité allélique est une maladie issue de mutations différentes d'un même gène.
• L'hétérogénéité interlocus est un même phénotype résultant de mutations de gènes différents.

Arbre Généalogique

• C'est une représentation graphique résumant les informations sur la composition d'une famille et l'état de santé de ses membres.
• Permet d'interpréter le mode de transmission.
• Il doit être informatif, inclure le plus grand nombre de générations
• La finalité est un conseil génétique pour estimer le risque de récurrence d'une maladie.
• Les symboles des arbres généalogiques représentent le sexe: masculin (□), féminin (○), inconnu (◇), grossesses (◆) et individus sains ou atteints.

Transmission des gènes

• La transmission des caractères héréditaires monogéniques suit les règles de la génétique classique.
• Quatre modes de transmission sont définis selon la nature récessive ou dominante de l'allèle et sa localisation sur un autosome ou sur le chromosome X.
• Les modes multifactorielle et des maladies à expansion de triplets existent aussi.
• On distingue hérédité monogénique, transmission de maladies due à une seule mutation dans un gène.
• La dominance et la récessivité sont des notions permettant de comprendre l’hérédité d'un gène.
• Un phénotype peut être dominant, semi-dominant ou co-dominant.

Hérédité Autosomique Dominante

• Transmission autosomique dominante (AD) implique des gènes sur les autosomes (chromosomes 1-22).
• Un seul allèle muté cause la maladie.
• Les homozygotes pour des pathologies dominantes sont rares.
• Elle concerne les deux sexes, transmission verticale(pas de saut de génération).
• Le risque de transmission à la descendance est de 50% à chaque grossesse.
• Les particularités sont la penetrance incomplète, l'expressivité variable, Néomutation, Mosaicisme germinal, Anticipation et Pléiotropie.
• Pénétrance incomplète est un gène morbide peut ne pas se manifester, elle une mesure en pourcentage.
• L'expressivité variable est quand un allèle morbide s'exprime de manières différentes entre individus.
• La néomutation est une nouvelle mutation, les parents sont indemnes, le risque est plus élevé chez les hommes âgés.
• Le mosaïcisme germinal ou gonadique est quand une personne porte en elle une mutation délétère et certains sont indemnes.
• Anticipation quand l'âge d'apparition de la maladie est de plus en plus précoce.
• La pléïotropie est quand l'expression de certains gènes peut se limiter à un seul organe.

Hérédité Autosomique Récessive

• Transmission autosomique récessive (AR) implique des gènes sur les autosomes.
• L'allèle muté est récessif. Seuls les homozygotes expriment la maladie.
• La transmission horizontale est caractéristique; les sujets atteints sont alors homozygotes, parents sains.
• La probabilité est égale d’être atteint entre les hommes et les femmes.
• Le risque de récurrence de la maladie est de 25% à chaque grossesse après la naissance d'un enfant atteint.
• Les unions entre apparentés augmentent l'incidence de ces maladies.
• Les particularités: la Consanguinité et l'Hétérogénéité génétique.

Hérédité Liée à l'X

• Maladies liées à l'X sont influencées par un gène sur le chromosome X.
• La transmission est le plus souvent selon un mode récessif, plus rarement dominant.
• La transmission par les filles est générale si récessif.
• En transmission dominante, la transmission se fait par les pères si non létal.

Hérédité Récessive Liée à l'X

• Les gènes sont localisés sur le chromosome X.
• L'homme est hémizygote pour l'X.
• Les garçons sont hémizygotes et plus souvent atteints.
• Les femmes hétérozygotes sont habituellement non symptomatiques, mais peuvent parfois exprimer la maladie.
• Toutes les filles d'un homme atteint sont vectrices, pas de transmission père-fils.
• Le fils d'une femme vectrice hérite de l'allèle de la maladie avec une probabilité de 50%.
• L'inactivation du chromosome X peut influencer l'expression chez les femmes hétérozygotes, pouvant mener à une expression variable de la maladie.
• La transmission clonale de chaque cellule (irréversible dans les cellules somatiques)
• Il existe 3 possibilités: quand le père n'est pas malade, quand le père est malade et quand les 2 parents sont malades.
• Il faut détecter les femmes conductrices.

Hérédité Dominante Liée à l'X

• Le fait que les gènes soient impliqués dans des maladies est lié au chromosome X.
• Le génotype dominant se manifeste chez les garçons (hémizygotes) et les filles (les hétérozygotes).
• La proportion d'enfants concernés dans les union, pour une femme et un homme, correspondrait à un caractère autosomique dominant.
• Toutes les filles sont concernées, et tout les garçons, lorsqu'il s'agit d'une union ente un homme concerné, te une femme normale.
• Le pénétrace peut être incomplet, voire létal, ou expression variable, en de telles circonstances.

Hérédité Holandrique

• Le chromosome Y est le sujet de cette transmission.
• Elle concerne donc que les garçons, et une transmission par les pères.