Génétique des Maladies Complexes

Génétique des Maladies à Hérédité Complexe

• Ces maladies sont aussi appelées maladies multifactorielles
• Elles combinent des facteurs génétiques et non génétiques, résultant en un déterminisme multifactoriel
• Elles touchent fréquemment les enfants et les adultes

Maladies Fréquentes Affectant les Enfants

• Principalement des anomalies congénitales isolées
• Exemples incluent les fentes labiales/palatines et les malformations cardiaques

Maladies Fréquentes Affectant les Adultes

• Les maladies communes comme l'hypertension artérielle, le diabète de type 2, l'asthme, l'obésité, les maladies neurodégénératives, et les cancers

Hérédité Non-Mendelienne

• La distribution ne suit pas un modèle mendélien typique
• Exemple : Un enfant avec une fente labiale/palatine a un risque de 3% pour son frère ou sœur d'être atteint
• Ce risque est inférieur à celui d'une maladie mendélienne (25% ou 50%) mais supérieur à la prévalence à la naissance, estimée à 1/2000

Susceptibilité Individuelle

• Il existe une variable qui exprime la susceptibilité d'un individu à la malformation
• Cette variable est influencée par une hérédité polygénique et des facteurs environnementaux
• Chaque gène ou facteur environnemental a un petit effet sur le caractère

Seuil Critique de la Maladie

• La maladie se manifeste lorsque la susceptibilité atteint un seuil critique
• Les proches d'une personne atteinte partagent des gènes de susceptibilité
• Ils ont une proportion plus élevée de sujets situés au-delà du seuil, donc plus de malades que dans la population générale

Modèles Génétiques Classiques

• Les deux modèles les plus classiques sont le modèle polygénique à seuil et le modèle mixte

Modèle Polygénique à Seuil

• La susceptibilité à la maladie dépend de facteurs environnementaux et de nombreux gènes, chacun ayant un petit effet
• Aucun gène n'est obligatoire
• Une distribution gaussienne de la susceptibilité est observée dans la population générale
• La maladie apparaît quand la susceptibilité dépasse un certain seuil
• Ce modèle intègre les facteurs environnementaux dans l'étiologie, qu'ils soient généraux ou familiaux

Modèle Génétique Mixte

• La susceptibilité est contrôlée par un gène majeur, modulé par un système polygénique et des facteurs de milieu
• La composante polygénique peut être absente à l'extrême
• Il est essentiel de considérer les facteurs familiaux non génétiques pour expliquer les concentrations familiales de certaines maladies

Déterminisme Génétique des Maladies Complexes

• Les arguments sont de nature épidémiologique
• On peut citer la notion d'agrégation familiale

Agrégation Familiale et Prévalence

• La maladie récidive dans des familles et se présente chez de nombreux sujets
• La prévalence de la maladie dans la famille est nettement supérieure à celle observée dans la population générale

Traits Familiaux et Génétiques

• Un trait familial n’est pas obligatoirement un caractère génétique (environnement commun)
• Inversement, un caractère génétique peut ne pas être familial (par exemple, une mutation de novo avec un phénotype sévère)

Concordance des Jumeaux

• Chez les jumeaux monozygotes, si l'un présente une maladie, l'autre a un risque plus élevé de la développer
• Ce phénomène est lié à leur patrimoine génétique commun (moitié pour les dizygotes)
• L'hypothèse est que si l'environnement des jumeaux est partagé, les différences observées sont d'origine génétique

Héritabilité

• Évalue la contribution de la variabilité génétique à la variance d'un phénotype dans une population donnée
• L'héritabilité est différente de l'hérédité
• Exemple : L'héritabilité des troubles du spectre autistique est de 70-80%, mais peut être monogénique ou non génétique

Ethnies à Risque

• Certaines ethnies ont une prévalence plus élevée de maladies complexes
• Exemple : Chez les Indiens Pima d'Arizona, près de 50% sont atteints de diabète de type 2, et 95% des diabétiques sont obèses

Caractères Quantitatifs et Héréditabilité

• La plupart des caractères génétiques sont quantitatifs
• Plus fréquents que les caractères à transmission simple

Taille et Génétique

• La taille d'une personne dépend de ses gènes et de son environnement
• Dans une population, la taille à l'âge adulte a une distribution normale (loi de Gauss)

Héritabilité de la Taille

• L'héritabilité de la taille est très élevée en Europe (90 à 95%), ce qui en fait un caractère presque exclusivement génétique
• Elle a augmenté au XXe siècle grâce à l'uniformisation des conditions d'alimentation, rendant la part génétique plus importante

Facteurs Influant sur la Taille

• Les variations de la taille sont expliquées par plusieurs gènes, pas un seul
• Le nombre exact de gènes impliqués est inconnu
• Le gène SHOX a un effet majeur
• Les hommes sont 13 cm plus grands que les femmes en moyenne, différence due en partie au gène sur le bras long du chromosome Y

Prédiction de la Taille de l'Enfant

• Formule : (taille du père - 13 cm) + taille de la mère / 2 = taille attendue pour une fille
• Les prédispositions à effet fort sont rares, contrairement aux facteurs à effet faible

Gène SHOX

• Situé dans la région commune aux chromosomes X et Y (région pseudoautosomale)
• Deux copies actives existent chez les hommes et les femmes
• Le syndrome de Turner a une seule copie du gène, expliquant la petite taille
• Les femmes XXX sont statistiquement plus grandes que les femmes XX

Variation de Taille et Copies du Gène

• Les variations de taille sont dues à une différence quantitative (nombre de copies actives), pas qualitative (polymorphisme)
• Les prédispositions sont plus souvent à effet faible

GWAS (Genome-Wide Association Studies)

• GWAS sur 5.4 millions de personnes ont identifié des régions génétiques influençant la taille
• 12 111 SNP (Single Nucleotide Polymorphism) indépendants sont associés à la taille et dispersés sur 21% du génome
• Ces SNP rendent compte de 40% de la variance de la taille chez les Européens

GWAS et Troubles du Spectre Autistique

• Un patient peut accumuler de nombreux facteurs à effet faible
• Ce cumul peut franchir un seuil
• 10-15% des cas sont de novo
• La majorité des cas présentent des variations génétiques

GWAS et Maladie d'Alzheimer

• La maladie d'Alzheimer est une combinaison de variations génétiques

Risque Relatif

• Le risque relatif est le quotient du risque de développer une maladie pour un apparenté et le risque dans la population générale
• Le risque relatif sert à représenter le poids d'un gène dans un phénotype chez les apparentés

Interprétation du Risque Relatif

• Un risque relatif élevé peut accompagner un faible risque d’être atteint
• Le risque relatif d'une maladie fréquente peut être faible alors que le risque d'être atteint est élevé.

Conseil Génétique et Risque Empirique

• Les parents peuvent demander une évaluation du risque de récurrence après la naissance d'un enfant avec une anomalie congénitale isolée
• Le risque génétique, contrairement aux maladies monogéniques, ne peut être estimé mathématiquement, mais est déterminé empiriquement par l'analyse de grandes familles.
• Exemples pour les fentes labiales ou labiopalatines non syndromiques :

Risque de Récurrence des Fentes Labiales ou Labiopalatines Non Syndromiques

• Risque pour un apparenté de 1er degré : 3 à 5 %
• Risque pour un apparenté de 2e degré : 0,55 à 0,9 %
• Risque pour un apparenté de 3e degré : 0,3 %
• Risque pour un apparenté de 1er degré si un enfant et un parent sont porteurs : 15 %
• Le risque est plus fort si l’antécédent est proche