Genetica curs 1

curs 1

• Genetica umană este știința moștenirii și a variabilității ereditare la om
• Este o disciplină fundamentală, clinică și medico-socială în medicina modernă
• Ereditatea este proprietatea unui individ care transmite caracteristicile sale către urmași, inclusiv caracteristicile personale și specifice speciei.
• Ereditatea presupune procese precum stocarea, exprimarea și transmiterea informației genetice necesare pentru dezvoltarea caracteristicilor unui individ. Funcția este esențială pentru existența ei.
• Substratul molecular al eredității este acidul deoxi-ribonucleic (ADN) care are trei funcții principale: deținerea informației ereditare, exprimarea acesteia și transmiterea ei.
• ADN-ul este un macropolimer de nucleotide și codifică informația ereditară prin codoni (3 nucleotide învecinate).
• Fiecare genă determină un caracter; genomul cuprinde totalitatea informației ereditare
• Mutațiile sunt modificări ale structurii genice, care pot duce la variante genetice normale sau anormale, adesea cauzând boli sau predisponibilități la boli
• ADN + proteine = cromosomi (= fibre de cromatină) - structura morfologică a eredității
• Celulele somatice conțin 46 de cromosomi (2n = număr diploid)
• Celulele sexuale conțin 23 de cromosomi (n = număr haploid)
• Un cromozom este o succesiune caracteristică de gene
• Informația ereditară este exprimată prin procese de transcripție și traducere (transcripție + translație).
• Transcripția copiază informația genetică dintr-o genă în ARN mesager (ARNm)
• Translația decodă informația din ARNm într-o secvență peptidică (proteină)
• Variabilitatea genetică este produsă din fenomenele genetice care produc diferențe între indivizi, precum și între populații diferite.
• Surse de variabilitate includ recombinări genetice (meioză și fecundare), mutații genetice (diviziuni celulare), migrații populaționale
• Fiecare individ are o structură genetică unică.

Conținutul genetic al omului: Disciplină fundamentală

• Genetica umană este o disciplină fundamentală care studiază structurile, mecanismele și legile de bază ale eredității
• Ereditatea controlează toate procesele vieții și determină baza medicinii moderne.

Conținutul genetic al omului: Disciplină clinică

• Genetica umană medicală analizează relația dintre ereditate și boli, inclusiv importanța mutațiilor pentru producerea bolilor sau predispozițiilor la boli.
• Genetica medicală este o specialitate distinctă implicată inclusiv în diagnostic și îngrijire, inclusiv îngrijirea familiilor bolnavilor cu boli genetice, prin:
• Sfat genetic
• Diagnostic prenatal
• Screening neonatal
• Diagnostic presimptomatic

Conținutul genetic al omului: Disciplină medico-socială

• Bolile genetice reprezintă probleme majore de sănătate publică, afectând peste 5% din nou-născuți, interesând orice organ și vârstă.
• Sunt boli cronice și invalidante, care implică costuri semnificative în asistența medicală.
• Multe dintre boli pot fi prevenite prin intervenții de genetică comunitară

Omul, ereditatea și mediul: Individualitatea genetică și biologică

• Individualitatea genetică reprezintă totalitatea informațiilor genetice ale unui individ (genotipul) format în timpul fecundării
• Genotipul este format din 2n cromozomi (n cromozomi dintr-un ovul + n cromozomi dintr-un spermatozoid)
• Genotipul generează un program ontogenetic unic; el determină o succesiune de etape de dezvoltare specifice și exact delimitate temporal

Omul, ereditatea și mediul: Individualitatea biologică

• Fenotipul este ansamblul de caractere specifice ale unui individ, rezultat din interacţiunea permanentă dintre genotip şi mediu cu proprorţii diferite.

Omul, ereditatea și mediul: Determinismul caracterelor fenotipice

• Caracterele fenotipice pot fi:
• Ereditare (factori genetici)
• Multifactoriale (factori genetici + mediului)
• Ecologice (factori de mediu)

Omul, ereditatea și mediul: Caractere ereditare

• Caracterele ereditare sunt determinate în 100% de genotip.
• Pot fi:
• Caracteristici de specie (ex., numărul specific de cromozomi)
• Ereditare normale
• Ereditare anormale

Omul, ereditatea și mediul: Caractere ereditate normale

• Determinante monogenice, transmise mendelian, inclusiv sisteme grupale (ex., grupuri sanguine ABO, Rh, MN, etc., sisteme serice, enzimatice, tisulare (antigenele HLA).
• Majoritatea acestora sunt polimorfe (variante în populație), ex., grupul sanguin ABO are variantele A, B, AB și O
• Fiecare individ posedă o combinaţie unică de variante din diverse sisteme.

Omul, ereditatea și mediul: Caractere ereditare anormale

• Determină boli genetice.
• Pot fi boli cromosomice (ex., sindrom Down) sau boli monogenice (ex., hemofilie), și mitocondriale (ex., Atrofia optică Leber).
• Unele boli genetice pot fi influențate de mediu; posibilitatea de profilaxie și terapie există pentru unele cazuri, ex. fenilcetonurie (deficit de fenilalanil-hidroxilază), retard mental cauzat de eliminare fenilalanină din alimentație.

Omul, ereditatea și mediul: Caractere multifactoriale

• Sunt determinate de interacţiunea dintre ereditate şi mediu.
• Pot exista normale sau anormale.

Omul, ereditatea și mediul: Caractere multifactoriale normale

• Sunt numeroase caracteristici normale (ex., înălțime, greutate, inteligență, tensiune arterială)
• Contribuția ereditară este poligenică
• Genomul determină un procent din caracter, limită maximă de dezvoltare, norme de reacții la factorii de mediu.

Omul, ereditatea și mediul: Caractere multifactoriale anormale

• Sunt boli multifactoriale (ex., anomalii congenitale izolate - anencefalia, dizabilități de dezvoltare, boli comune la adulți – hipertensiune arterială, diabet, boli prin mutaţii somatice – cancere, boli autoimune ) care sunt poligenice și nu au transmitere mendeliană (fără o singură genă implicată).
• Genotipul generează predispoziții la boală, care în combinație cu factorii de mediu influențează apariția acestora. Măsuri de profilaxie includ identificarea persoanelor cu predispoziții genetice, evitarea factorilor nocivi de mediu.

Omul, ereditatea și mediul: Caractere ecologice

• Sunt rezultatul acţiunii agenţilor fizici, chimici sau biologici, şi au un impact asupra organismului.
• Efectele agresiunilor exogene sunt influențate de genotip, iar modul specific de răspuns al unui organism la agresiuni reprezintă Ecogenetica. Ecogenetica studiază variațiile individuale determinate genetic în răspuns la acțiunea factorilor externi (ex.: alergeni, alcool, fumat, infecții). Farmacogenetica analizează diferențele genetice individuale în răspunsul organismelor la acţiunea medicamentelor (ex.: medicamente oxidante la indivizi cu deficiențe în enzime specifice). Factorii de mediu pot induce fenocopii - manifestări similare cu boli genetice. Exemple includ riscul de recurență a unor afecțiuni - microcefalia.

Dogma fundamentală a geneticii

• Demonstrează relația dintre genotip, mediu și fenotip.
• ADN-ul (genotip, informația ereditară) se transcrie în ARNm.
• ARNm se traduce în proteine (fenotip) cu ajutorul mediului.

Structura ADN

• ADN-ul este un macro-polimer format din dezoxiribonucleotide. O nucleotidă constă din: un grup fosfat, o pentoză (D-2-dezoxiriboză) și o bază azotată (purină: A, G sau pirimidină: C, T).
• Polimerizarea nucleotidelor formează catene covalente 3'-5' fosfodiester, un lanț liniar, cu polaritate (5'-3').
• Secvența nucleotidelor este crucială în determinarea aminoacizilor din proteine → cod genetic(trei nucleotide=codon → aminoacid)
• Informaţia genetică din ADN este specifică în sensul 5'-3'.
• Mutațiile genice înseamnă substituțiile unor nucleotide și conduc la modificări de codoni, aminoacizi și structura și funcția proteinei sintetizate.
• Structura secundară a ADN-ului este formată din două catene polinucleotidice legate complementar în mod specific de către perechile de baze azotate (A cu T) și (G cu C), într-o dublă helix.
• Legea complementarităţii bazelor explică mecanismele transmiterii informațiilor: transcripție; replicare; reparare, recombinare.

Informația genetică și structura genomului uman

• Genomul uman (GU) include ansamblul de ADN celular (nuclear și mitocondrial) ( ~25 de molecule)
• Conține informația genetică = 3,2 miliarde perechi de baze (pb)
• Genomul nuclear (~99,5% din ADN) și genomul mitocondrial (~0,5% din ADN).

Proiectul genomului uman (1990–2005)

• Obiectivele majore ale PGU: descifrarea secvenței nucleotidice și structurii genomului uman ("harta genetică a omului") și identificarea genelor umane („cartea vieții”).

Genomică structurală

• Numărul genelor umane este relativ mic (~25.000), reprezentând mai puțin de 5% din genomul uman.
• Genele sunt distribuite inegal în cromozomi
• Genomul a două persoane neînrudite are 99,9% din secvențele nucleotidice din ADN în comun.
• Poliμορfismele sunt diferențele de 0,1%, care ne fac unici , şi includ CNP (copy number repeats și minisateliții), hipervariabili, SNPs (single nucleotide polymorphism).

Genomică funcţională

• Descoperirea secvenţei genomului uman (și identificarea genelor) nu este suficientă pentru a explica modul cum funcționează un individ uman.
• Este nevoie să înțelegem cum sunt structurate și funcționează genele în raport cu mediul, inclusiv rolul lor în sănătate și boală (descifrare/determinare a relațiilor funcționale dintre gene) (transcriptom/proteom).

Medicina genomică

• Descifrarea genomului uman a dus la noi clasificări/ taxonomii de boli genotipice
• Diagnosticul molecular presimptomatic și predispoziția genetică ajută la identificarea și prevenirea riscului de boli.
• Terapia individualizată (farmacogenomică) permite tratamente eficiente bazate pe genotipul individual al pacientului, predicție și profilaxie personalize
• Medicina genomică va transforma profund medicina clinică prin schimbarea treptată a gândirii clinice în ceea ce priveşte principiile îngrijirii medicale (boala VS. pacient), îmbunătățirea “training-ului“ medical necesar.