Gal, Cholestasis, Galstenen: Achtergrond

ZSO Gal, Cholestasis, Galstenen: Achtergrond

• De ZSO is een vervolg op colleges over cholelithiasis, geelzucht en het practicum 'ontsteking' in week 5.
• Gal is essentieel, samen met lipases uit de exocriene pancreas, voor lipidenafbraak en -opname uit voeding.
• De vorming en recycling van galzouten is belangrijk voor lipidenafbraak en -opname.
• Bilirubine, cholesterol en afvalstoffen worden met gal uitgescheiden.
• Toxiciteit van galzouten en lipases op het epitheel moet vermeden worden.
• Aandoeningen kunnen leiden tot galophoping en galsteenvorming, geassocieerd met veelvoorkomende galwegaandoeningen.

Leerdoelen

• De student kan de regulatie van lipidenopname uit het maagdarmkanaal uitleggen.
• De student kan de functie en toxische effecten van galzouten verklaren.
• De student kan de principes van ontgifting en afvalstofuitscheiding via gal uiteenzetten.
• De student kan de mechanismen van galsteenvorming uitleggen.
• De student kan de pathogeniciteit van galstenen verklaren.

Cholestatische Ziekte: Galformatie en Secretie

• Gal speelt een cruciale rol bij de uitscheiding van bilirubine, overtollig cholesterol, zware metalen (koper en zink) en vetoplosbare afvalstoffen.
• Gal emulgeert vetten in het darmkanaal, wat vetabsorptie mogelijk maakt.
• De belangrijkste bestanddelen van gal zijn bilirubine, galzouten, cholesterol en fosfolipiden (vooral fosfatidylcholine).
  • Bilirubine is een toxisch eindproduct van heemafbraak.
• Galzouten worden gevormd door conjugatie van galzuren (zoals choleninezuur en chenodeoxycholinezuur) met taurine of glycine.
• Galzouten vormen micellen met cholesterol en fosfolipiden, die cholesterol oplossen en de toxische effecten van galzuren beperken.
• De meeste galzouten worden heropgenomen in de darm en via de enterohepatische circulatie teruggevoerd naar de lever.
• Specifieke transporteiwitten verzorgen de uitscheiding in gal:
  • MRP2 scheidt geconjugeerd bilirubine uit.
  • BSEP scheidt galzouten uit, MDR3 scheidt fosfatidylcholine uit.
  • Sterolins 1 en 2 scheiden cholesterol uit.

Pathofysiologie van Hyperbilirubinemie

• Bilirubine wordt geproduceerd bij de afbraak van hemoglobine in verouderde rode bloedcellen.
• Ongeconjugeerd bilirubine bindt zich aan albumine in het bloed, wordt in de lever opgenomen en daar geconjugeerd met glucuronzuur.
• Na conjugatie is bilirubine wateroplosbaar en wordt het uitgescheiden in de gal.
• In de darm wordt bilirubine omgezet in urobilinogeen, dat grotendeels met de ontlasting en deels via de urine wordt uitgescheiden.
• Hyperbilirubinemie ontstaat wanneer deze balans verstoord raakt.
• Er wordt onderscheid gemaakt tussen ongeconjugeerde en geconjugeerde hyperbilirubinemie.
• Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie wordt veroorzaakt door overproductie, verminderde leveropname of gestoorde conjugatie.
• Gestoorde conjugatie kan bijvoorbeeld door genetische defecten of onrijpheid van het leverenzym bij pasgeborenen komen.
• Een voorbeeld van verminderde activiteit is glucuronyl transferase bij loskoppeling.
• Geconjugeerde hyperbilirubinemie wordt veroorzaakt door hepatocellulaire schade, obstructie van de galwegen of defecten in galtransporters.
• Ongeconjugeerd bilirubine is niet wateroplosbaar en kan zich bij hoge spiegels ophopen in weefsels zoals de hersenen (kernicterus bij pasgeborenen).
• Geconjugeerd bilirubine is wateroplosbaar en kan via de urine worden uitgescheiden.

Klinische Verschijnselen van Hyperbilirubinemie

• Geelzucht (icterus) is het zichtbaarste symptoom en manifesteert zich vooral in de huid en de sclerae.
• Andere symptomen zijn jeuk, xanthomen (vetophopingen in de huid), verminderde vetopname en vitamine A-, D- en K-tekorten.
• Verhoogde serumwaarden van alkalische fosfatase en GGT zijn te zien in labonderzoek.
• Microgalpluggen, schuimige hepatocyten (feathery degeneration) en apoptotische cellen zijn zichtbaar op microscopisch niveau in de lever.

Fysiologische Geelzucht bij Pasgeborenen

• Pasgeborenen hebben lage niveaus van UGT1A1 (glucoronyltransferase), nodig voor bilirubineconjugatie en de loskoppeling van bilirubine van albumine.
• Bij vrijwel alle baby's treedt hierdoor een milde, tijdelijke ongeconjugeerd hyperbilirubinemie op in de eerste levensweek.
• Borstvoeding kan dit verergeren door enzymen in moedermelk die bilirubine deconjugeren.
• Behandeling met blauw licht (fototherapie) zet de bilirubine om in een oplosbare vorm die via de urine uitgescheiden kan worden.

Grote Galwegobstructie

• Obstructie van de grote galwegen, zoals de ductus choledochus, komt voor bij volwassenen door galstenen, tumoren of postoperatieve stricturen.
• Obstructie van de grote galwegen komt voor bij kinderen door galwegatresie, cystische fibrose of choledochuscysten.
• De obstructie leidt tot opstapeling van gal en schade aan de lever; indien vroeg behandeld, is de schade reversibel.
• Langdurige obstructie leidt tot biliaire cirrose.
• Een veelvoorkomende complicatie is ascenderende cholangitis, een bacteriële infectie van de galwegen (vaak coliformen of enterokokken).
  • De symptomen zijn koorts, koude rillingen, buikpijn en geelzucht.
  • Ernstige gevallen kunnen leiden tot leverabcessen, sepsis en overlijden.

Cholestasis en Sepsis

• Sepsis beïnvloedt de lever op drie manieren: rechtstreekse infectie, ischemische schade door hypotensie, en reactie op bacteriële toxines.
• Vooral bij gram-negatieve sepsis ontstaat cholestase zonder uitgesproken ontsteking, met kenmerkende ductulaire cholestase: galpluggen in de kanalen van Hering en ductuli.

Galziekten: Cholelithiasis (Galstenen)

• Galstenen zijn de oorzaak van meer dan 95% van de aandoeningen van de galwegen; 10-20% van de volwassenen in westerse landen hebben galstenen, maar niet iedereen ervaart klachten.
• Er bestaan twee soorten galstenen, cholesterolstenen en pigmentstenen.
  • Cholesterolstenen bevatten meer dan 50% kristallijn cholesterolmonohydraat.
  • Pigmentstenen bestaan vooral uit bilirubine-calciumzouten.
• Risicofactoren: Leeftijd, geslacht, hormonale factoren, gewicht, biliaire stase en genetische factoren spelen een rol.
  • De aandoening komt vaker voor bij vrouwen, vooral vanaf middelbare leeftijd.
  • Zwangerschap, orale anticonceptie en oestrogeentherapie verhogen het risico vanwege de oestrogenen, die de cholesterolproductie en -opname stimuleren.
  • Obesitas en snel gewichtsverlies verhogen de kans op galstenen.
  • Verminderde galblaaslediging bevordert steenvorming.

Pathogenese van Cholesterolstenen

• Oververzadiging van gal met cholesterol zorgt ervoor dat cholesterolkristallen niet meer opgelost kunnen blijven en er vaste cholesterolmonohydraatkristallen worden gevormd.
• Vier belangrijke oorzaken zijn oververzadiging van gal met cholesterol, verminderde galblaasbeweging (hypomotiliteit), versnelde cholesterolkristallisatie en verhoogde slijmsecretie (wat samenklontering bevordert).

Pathogenese van Pigmentstenen

• Pigmentstenen bestaan uit onoplosbare calciumzouten van ongeconjugeerd bilirubine en ontstaan door overmaat aan ongeconjugeerd bilirubine of door infecties.
• Bacteriële enzymen (β-glucuronidase) deconjugeren bilirubine. Infecties in de galwegen verhogen de afgifte van microbiële β-glucuronidasen.

Klinische Kenmerken van Galstenen

• Asymptomatisch: 70-80% van de patiënten heeft geen klachten.
• Symptomatisch: Galsteenkoliek na vetrijke maaltijd; pijn in rechterbovenbuik, soms uitstralend naar schouder of rug.
• Complicaties: acute/chronische cholecystitis (galblaasontsteking), empyeem (pusophoping in de galblaas), perforatie, cholangitis, obstructieve cholestase en pancreatitis, galsteenileus en verhoogd risico op galblaaskanker.

Diagnose en Behandeling

• Diagnose: Bloedonderzoek kan verhoogde waarden van alkalische fosfatase en GGT laten zien.
• Behandeling: Geen ingreep nodig bij ongecompliceerde cholecystolithiasis; symptomatische behandeling volstaat. Cholecystectomie bij symptomatische cholecystolithiasis, galblaaspoliepen > 1 cm, acute cholecystitis en verdenking van galblaaskanker.
• Altijd ingrijpen bij cholangitis, galsteenileus, cholecystitis, obstructieve icterus en pancreatitis.

Cholecystitis (Ontsteking van de Galblaas)

• Cholecystitis wordt meestal (in 90% van de gevallen) veroorzaakt door galstenen, waarbij een steen de hals van de ductus cysticus blokkeert.
• Cholecystitis kan acuut of chronisch zijn en is de meest voorkomende reden voor een buikoperatie.

Acute Cholecystitis

• Acute cholecystitis wordt in 90% van de gevallen (calculous) veroorzaakt door galstenen die de galblaashals blokkeren, leidend tot chemische irritatie en ontsteking.
• Dit komt vooral voor bij diabetespatiënten met symptomatische galstenen.
• In 10% van de gevallen (acalculous) ontstaat het door ischemie of galstase, vaak bij ernstig zieke patiënten.

Pathogenese van Acute Cholecystitis

• Calculous: Een galsteen blokkeert de galblaasingang, waardoor gal zich ophoopt en de druk verhoogt. Gal bevat lysolecitinen die de galblaaswand beschadigen, wat leidt tot ontsteking, verminderde bloedtoevoer, necrose en gangreneuze cholecystitis. In latere stadia kan een bacteriële superinfectie optreden.
• Acalculous: Meestal door ischemie van de a. cystica, waarbij geen collaterale circulatie is en er gevoeligheid voor zuurstoftekort is. Ontsteking en oedeem belemmeren de bloedstroom. Galblaasstase door galslib en viskeus gal veroorzaakt obstructie van de ductus cysticus. Komt vooral voor bij ernstig zieke patiënten met verhoogd risico bij sepsis met hypotensie en orgaanfalen, immunosuppressie, ernstig trauma of brandwonden en diabetes mellitus.

Klinische Kenmerken van Acute Cholecystitis

• Calculous: Patiënten hebben vaak eerdere galsteenkoliekaanvallen gehad. De aanval begint met progressieve pijn in de rechterbovenbuik die langer dan 6 uur duurt, vaak gepaard met lichte koorts, misselijkheid en braken. Er is geen geelzucht; hyperbilirubinemie wijst op obstructie van de ductus choledochus.
• Acalculous: Symptomen zijn minder duidelijk en vaak sluipend bij ernstig zieke patiënten. Vertraagde diagnose verhoogt de kans op gangreen en perforatie.

Chronische Cholecystitis

• Ontstaat meestal zonder eerdere acute aanvallen, maar kan ook het gevolg zijn van herhaalde ontstekingen. 90% van de patiënten heeft galstenen.
• Pathogenese: Chronische irritatie door galstenen lijkt geen pijn te veroorzaken. Oververzadiging van gal bevordert zowel ontsteking als steenvorming. Bacteriële infecties zijn aanwezig bij 1/3 van de patiënten.
• Morfologie: Macroscopisch verdikte en stijve galblaaswand met fibrose en verklevingen. Microscopisch chronische ontsteking met lymfocyten en plasmacellen. Rokitansky-Aschoff sinussen (diepe invaginaties van de mucosa) kunnen ruptureren.

Klinische Kenmerken en Complicaties van Chronische Cholecystitis

• Terugkerende pijn in de bovenbuik, misselijkheid, braken en vetintolerantie zijn kenmerkende symptomen.
• Bacteriële superinfectie (cholangitis/sepsis), galblaasperforatie met abcesvorming, ruptuur (diffuse peritonitis) en galblaasfistel (lucht/bacteriën in galwegen, galsteenileus) zijn complicaties.
• Mogelijk verslechtering van bestaande hart-, long-, nier- of leveraandoeningen.

Galwegen (Biliary Tree)

• De galkanalen zijn een systeem van kanalen tussen de hepatocyten en de galblaas waar gal doorheen stroomt. Ze passen zich aan aan de galstroom als reactie op hormonale/neurale stimuli.

Cholangiocyten

• Cholangiocyten zijn epitheelcellen die de galwegen bekleden en spelen een actieve rol in de regulatie van galstroom en -samenstelling.
• Cholangiocyten hebben cytoplasma met weinig organellen, tight junctions en een volledige lamina basalis.
• In kleine galgangen zijn ze kubisch, in grotere kolomvormig, met microvilli en een primaire cilium die de galstroom detecteert.
• Ze reageren op hormonale en neurale prikkels en kunnen actief galmodificaties uitvoeren.

Gal Canaliculi

• De kleinste takken van de galboom zijn de gal canaliculi, smalle kanaaltjes (ongeveer 0,5 µm) gevormd door aangrenzende hepatocyten.
• Ze lopen rond vier zijden van een hepatocyt en zijn afgesloten van de rest van het intercellulaire compartiment door tight junctions.
  • Microvilli van de hepatocyten steken in het lumen uit.
• De gal-secretie is een actief proces, mede mogelijk gemaakt door enzymen zoals ATPase.
• De galstroom verloopt centrifugaal: van het centrum van de lobulus naar de portale gebieden (tegengesteld aan bloedstroom).

Kanaal van Hering

• Het kanaal van Hering is een overgangsstructuur tussen gal canaliculi en de galgangetjes, gedeeltelijk bekleed met hepatocyten en cholangiocyten, en bevat leverstamcellen voor levergeneratie.
• Het is functioneel contractiel, ondersteunt eenrichtingsverkeer van gal richting portale ruimte en schade of disfunctie kan bijdragen aan intrahepatische cholestase.
• Hepatische stamcellen bevinden zich in of nabij het kanaal van Hering, kunnen differentiëren in hepatocyten en cholangiocyten, en worden bij leverschade geactiveerd om beschadigde gebieden te herstellen.

Galgang

• Vanaf het kanaal van Hering stroomt gal door de intrahepatische galgangetjes (volledig bekleed door cholangiocyten), die uitmonden in interlobulaire galgangen in de portale ruimten.
• De interlobulaire gangen (15–40 µm) gaan over in steeds grotere gangen richting de porta hepatis, waarbij de cellen kolomvormig worden en de wand bindweefsel en glad spierweefsel krijgt.
• Deze gangen vormen uiteindelijk de rechter- en linker levergangen, die samenkomen tot de ductus hepaticus communis.
• De volledige verloop van de galwegen is als volgt: Gal canaliculi → Kanaal van Hering → Intrahepatische galgangetjes → Interlobulaire galgangen → Rechter en linker ductus hepaticus → Ductus hepaticus communis → Ductus cysticus (vanuit de galblaas) → Ductus choledochus (gemeenschappelijke galgang) → Ampulla hepatopancreatica (van Vater) → Papil van Vater → Duodenum.
• Sfincters reguleren de galstroom om gal op te slaan in de galblaas wanneer ze gesloten zijn: de sfincter van de ductus choledochus (van Boyden) en de sfincter van de ampulla hepatopancreatica (van Oddi).

Functies, Regulatie en Anatomie van de Galblaas

• De lever produceert gemiddeld 1 liter gal per dag. Gal heeft twee hoofdfuncties: vetzemulsificatie en opname in de darm (galzouten zijn essentieel voor het oplossen en opnemen van vetten) en uitscheiding van afvalstoffen zoals cholesterol, bilirubine, ijzer en koper (die via de feces het lichaam verlaten).
• Circa 90% van de galzouten wordt heropgenomen in de darm en via het portale systeem teruggevoerd naar de lever. Ook cholesterol, lecithine, elektrolyten en water worden grotendeels gereabsorbeerd. Bilirubine wordt daarentegen uitgescheiden.
• De galstroom wordt gereguleerd via hormonale signalen (CCK, gastrine en motiline stimuleren galafgifte), zenuwsturing (parasympathische stimulatie bevordert galblaascontractie en ontspanning van de sfincters) en sympathische innervatie (beïnvloedt bloedvaten en glucosehuishouding).
• De galblaas (vesica biliaris) is peervormig, rekbaar orgaan (gemiddelde opslagcapaciteit is 50 mL) dat aan de viscerale zijde van de lever ligt, speelt een cruciale rol in de opslag, concentratie en afgifte van gal.
• De ductus cysticus voert gal in en uit de galblaas en vormt samen met de ductus hepaticus communis de ductus choledochus.
• De ductus choledochus fuseert met de ductus pancreaticus om de papil van Vater te vormen, die uitmondt in het duodenum, waarbij de sfincter van Oddi de doorstroming regelt.

Microscopische Anatomie van de Galblaas

• De mucosa van de galblaas bestaat uit eenlagig cilinderepitheel (cholangiocyten) met microvilli, apicale junctiecomplexen, secretieblaasjes gevuld met glycoproteïnen en Na+/K+-ATPase in het laterale plasmamembraan.
• De lamina propria bevat lymfocyten, plasmacellen, capillairen en veneuze sinussen. Mucine-secreterende klieren komen soms voor, vaker in ontstoken galblazen.
• De wand van de galblaas heeft geen muscularis mucosa of submucosa. De muscularis externa bevat willekeurig georiënteerde gladde spiercellen met collageen- en elastinevezels ertussen. Contractie van deze spieren vermindert het volume van de galblaas en bevordert uitscheiding van gal. De adventitia bestaat uit een bindweefsellaag met bloedvaten, zenuwen en bindweefsel.
• De serosa bestaat uit een laag mesotheel en losmazig bindweefsel aanwezig op de buitenste zijnde van de galblaas.
• Rokitansky-Aschoff sinussen zijn diepe invaginaties van de mucosa die de spierlaag binnendringen, ontwikkelen als resultaat van hyperplasie en zijn geassocieerd met chronische ontsteking en daardoor een verhoogd risico op galstenen.

Concentratie van Gal en Vertering van Triacylglycerol

• De concentratie van gal gebeurt via actieve en passieve transportmechanismen in de galblaas: elektrolyttransport (epitheelcellen verzorgen actief transport van Na+, Cl- en HCO3-) en aquaporines (verantwoordelijk voor snel watertransport).
• Triacylglycerolen (voornaamste lipiden in de voeding) zijn van nature hydrofoob en vormen grote vetdruppels in de waterige omgeving van het spijsverteringskanaal.
• Dit probleem wordt opgelost door galzouten, die een cruciale rol spelen bij het emulgeren van vetten en het creëren van een grotere contactoppervlakte voor enzymatische afbraak.

Werking en Vertering van Lipiden in de Darm

• Galzouten worden in de lever gesynthetiseerd en opgeslagen in de galblaas; bij voedselinname worden galzouten, samen met gal, uitgescheiden in de dunne darm.
• De afscheiding van galzouten en pancreasenzymen wordt gestimuleerd door cholecystokinine (CCK), een hormoon dat door de darmcellen wordt geproduceerd zodra de maaginhoud de dunne darm binnendringt.
• Galzouten binden zich aan vetdruppels en breken deze, samen met de peristaltische bewegingen van de darm, op in kleinere vetdeeltjes, wat het contactoppervlak voor verteringsenzymen verhoogt en de hydrolyse van vetten efficiënter maakt.
• Na emulsificatie wordt de daadwerkelijke afbraak van triacylglycerolen uitgevoerd door pancreaslipase, het belangrijkste enzym voor vetvertering.
• Pancreaslipase wordt geproduceerd in de alvleesklier en uitgescheiden in de dunne darm. Het werkt samen met colipase, een eiwit dat nodig is om de remmende werking van galzouten op te heffen en lipase toegang te geven tot de vetten.
• Pancreaslipase hydrolyseert de vetzuren (op positie 1 en 3 van de glycerolstructuur), waarbij vrije vetzuren en 2-monoacylglycerol ontstaan.
• Naast pancreaslipase worden andere lipide-afbrekende enzymen zoals cholesterolesterase en fosfolipase A2 uitgescheiden.
• De pH van de dunne darm wordt gereguleerd door de afscheiding van bicarbonaat uit de pancreas, wat essentieel is voor de optimale werking van lipasen.

Absorptie en Lot van Vetzuren

• Na de vertering van vetten moeten de afbraakproducten worden opgenomen in de darmcellen. Omdat lipiden slecht oplosbaar zijn in water, worden ze verpakt in micellen (kleine vetdruppeltjes die door galzouten worden gestabiliseerd).
• Micellen bestaan uit een combinatie van vetzuren, 2-monoacylglycerolen, cholesterol, lysophospholipiden en vetoplosbare vitaminen.
• Ze transporteren deze vetten door de unstirred water layer (de stilstaande waterlaag rondom de microvilli) en brengen ze naar de darmepitheelcellen (enterocyten).
• De lipiden in de micellen worden opgenomen door de enterocyten, terwijl de galzouten in het darmlumen achterblijven.
• Eenmaal in de enterocyten worden de geabsorbeerde lipiden opnieuw gesynthetiseerd en verpakt voor transport.
• Korte en middellange keten vetzuren (C4-C12) hebben geen galzouten nodig en worden direct geabsorbeerd door de epitheelcellen en gebonden aan serumalbumine om naar de lever gebracht te worden.

Terugwinning en Nieuwe aanmaak van Galzouten

• De galzouten die achterblijven in het darmlumen worden grotendeels gereabsorbeerd in het ileum en via de enterohepatische kringloop terug naar de lever getransporteerd (5% uitgescheden via feces, 95% gerecycled).
• Cholesterol is een lipofiele verbinding die een belangrijk component is van de dubbele lipidenlaag van het celmembraan. Het wordt met name geproduceerd door de hepatocyten en naar verschillende weefsels gebracht.
• Cholesterol kan ingebouwd worden in celmembranen als structureel component, dienen als precursor voor steroïdhormonen/ galzuren en vitamine D, omgezet worden in galzuren/galzouten of uitgescheiden worden via de gal als vrij cholesterol of als onderdeel van galzouten.
• Galzouten worden in de lever gesynthetiseerd uit cholesterol. Deze omzetting is essentieel om cholesterol oplosbaar te maken en te verwijderen via de darmen.
  • Hydroxylatie van cholesterol tot 7-alpha-hydroxycholesterol (enzym = 7-alpha-hydroxylase, activiteit daalt bij hoge concentratie galzouten).
  • 7-alpha-hydroxycholesterol wordt verder gehydroxyleerd tot primaire galzuren (cholinezuur en chenodeoxycholzuur);
  • Carboxylgroep van de galzouten wordt geactiveerd door conjugering met CoA -> Cholyl-CoA;
  • Cholyl-CoA reageert met de aminogroep van glycine of taurine (glycine -> vorming glycocholaat, taurine -> vorming taurocholaat).

Lot van galzouten en Afbraak van Heem

• Na hun uitscheiding in de dunne darm volgen galzouten een nauwkeurig gereguleerde cyclus: ongeveer 90% wordt in het ileum gereabsorbeerd. De galzouten terugkeren via de vena portae terug naar de lever, worden opnieuw opgenomen door hepatocyten en uitgescheiden in de gal waarna een klein percentage verloren gaat via de feces en dit verlies wordt gecompenseerd door nieuwe synthese vanuit cholesterol.
• Heem wordt afgebroken tot bilirubine.
  • Rode bloedcellen worden afgebroken tot aminozuren en hergebruikt, ijzer wordt teruggevoerd en heemoxide wordt omgezet in koolstofmonoxide en biliverdine.
  • Biliverdine wordt gereduceerd tot bilirubine gebonden aan serumalbumine, waarna conjugatie en excretie in de lever plaatsvindt-Bilirubine wordt geconjugeerd met glucuronzuur en via de gal uitgescheiden.
  • In de darm deconjugeren bacteriën bilirubine-diglucuronide en zetten het om in urobilinogenen (deels opgenomen in de bloedbaan en uitgescheiden in de urine, grotendeels geoxideerd tot urobilinen = stercobiline uitgescheiden via de feces.)
  • Deze pigmenten geven de ontlasting zijn bruine kleur.

Lipiden en Gal

• Onder normale omstandigheden worden lipiden uit het dieet opgenomen vanaf het moment dat vetten (triglyceriden) vanuit maag het duodenum binnenkomen tot en met de opname van lipiden door het epitheel van de dunne darm.
• Vet komt duodenum binnen → cholecystokine (CCK) uitgescheden door darmen → uitscheiden pancreatische lipase en colipase en contractie galblaas -> afgifte gal.
• De afgifte van pancreatische lipase uit de acinus gaat via de intercalated ducts
  • CCK -> secretine -> bicarbonaat uit o.a. pancreas in het lumen -> verhoging pH voedselbrij in lumen -> optimale werking enzymen (pH 6)
• Galzouten uit de hepatocyten worden via de galblaas uitgescheden → emulgeren de vetten waardoor het oppervlak voor enzymatische afbraak vergroot wordt.
  • Galzouten inhiberen ook activiteit van lipase (coating substraat).
    • Colipase heft de inhiberende werking van galzouten op lipase op.
• Pancreatische lipase, geactiveerd door colipase, hydrolyseert triglyceriden -> vrije vetzuren komen los van glycerol
  • In darmlumen ontstaan 2 vrije vetzuren en 2-monoacylglycerol.
  • Dit proces gebeurt optimaal bij een pH van 6 (door bicarbonaat).
• Esterases en fosfolipase A2 worden geproduceerd
  • Esterase -> scheiden de vetzuren van de overige onderdelen
  • Fosfolipase -> vertering fosfolipiden
• Vetzuren, 2-monoacylglycerol en andere vetten worden verpakt in micellen en vervoerd (door een waterlaag) naar de microvilli waar ze geabsorbeerd worden.

Update Opdracht 2: pH en Galzouten

• Cholesterol wordt omgezet in amfipatische galzouten in een proces dat de wateroplosbaarheid vergroot.
  • Hydroxylatie van cholesterol tot 7-alpha-hydroxycholesterol (door CYP7A1).
  • Verdere hydroxylase tot chenodeoxygalzuur of galzuur.
  • Carboxylgroep van de galzuren wordt geactiveerd met co-enzym A.
  • Conjunctie met glycine of taurine resulteert in taurocholaat of glycocholaat.

pH Regulatie en Galzouten

• De pH in het duodenum moet rond 6 zijn voor optimale lipase activiteit.
  • De pH wordt verhoogd door bicarbonaatsecretie door epitheelcellen van de intercalated duct (en centroacinaire epitheelcellen) in de exocriene pancreas, gestimuleerd door secretine.
• Ionizatiegraden van galzuur/cholaat, taurogalzuur/taurocholaat en glycogalzuur/glycocholaat worden beinvloedt door de pH
  • Door de pKa, heeft een bepaalde pH invloed op de verhouding tussen verbindingen.
    • Gal: Pka glycochenovodeoxycholaat: 3.7, Taurine: 1.9, Urodesoxycholzuur: 6.7, Cholinezuur: 6.6 - hoe hoger de Pka hoe meer zuur, hoe lager hoe meer zout.
  • Bijvoorbeeld in het duodenum pH = 6:
    • Pka cholaat = 6 dus bij pH 6 is de ratio [galzuur/cholaat] =1, dus 50% is geïoniseerd.
    • Pka glycocholaat = 4 dus bij pH 6 is de ratio [glycogalzuur/glycolaat] = [1:100].
    • Pka taurocholaat = 2 dus bij pH 6 is de ratio [taurogalzuur/taurocholaat] = [1:10.000]
    • Hoe lager de pKa, hoe sterker het zuur en hoe meer het in de zoutvorm voorkomt bij pH 6.
• Het beste in staat in het duodenum micellen te vormen: Taurocholaat.
• De verlaging van pH leidt tot de risico op cytotoxiteit door galgangepitheel door glycogalzuur of taurogallzuur.
  • Vetoplosbare (hydrofobe) moleculen kunnen makkelijk door het celmembraan diffunderen, hydroFIELE niet!
• Verlaagd pH minder goede ioniseren. Galzuren diffunderen want hydrofoob.

Cytotoxiciteit van Galzuren

• Als de pH in de galwegen verlaagt, zullen de galzuren minder goed ioniseren. Na diffusie het cytoplasma in (pH=7) worden ze wél omgezet in galzout (goed emulgeren) en beschadigd het plasmamembraan. Hierdoor is glycogalzuur sterker cytotoxisch dan taurogalzuur.
• Verlaging van pH leidt tot een verhoogd risico op intracellulaire cytotoxiciteit van galgangepitheel door glycogalzuur/glycocholaat en taurogalzuur/taurocholaat

Uitleg CHAT:

• pH en ionisatie: Bij lagere pH (zuur milieu) worden galzuren, minder goede hydrofiele groepen: glycogalzuur en taurogalzuur minder goed geïoniseerd waardoor makkelijker kan diffunderen celmembraan.
  • Glycogalzuur met hydrofide groed (glycinegroep) minder sterk geïoniseerd: minder oplosbaar in water diffundeert gemakkelijker
  • Taurogalzuur met sulfaatgroep sterk geioniseerd hogere pH diffundeert minder goed celmembraan

Cytoxiciteit door penetratie celmembraan en verandering

• Cytotoxiciteit door penetratie van de celmembraan: Omdat glycogalzuur in lagere pH het makkelijker diffundeert het galzuur beschadiging oxidatie (stress veroorzakende stoffen).
  • Taurogalzuur minder makkelijk membraneus makkelijker cellen binnendringt

Oorzaken Verlaagde pH in de Galwegen

Welke conditie kan leiden tot een verlaging van de pH in de galwegen? Pancreatitis:

• Als het epitheel van de intercalated ducts van de pancreas niet in staat is om genoeg bicarbonaat te produceren zal de pH in het duodenum en de galwegen laag blijven

• Beschadiging van het epitheel van de intra- en extrahepatische galwegen door cholangitis:

• Dit epitheel produceert ook bicarbonaat waarmee in de glycocalyx (op apicale membraan epitheel) een alkalisch milieu wordt gehandhaafd: Beschadiging zorgt dus voor onvoldoendeHCO3 − secet

• Gestoorde regelmechanismen betrokken bij het uitscheiden van bicarbonaat (zie afbeelding)

Functies Gal en stofwisseling

Naast galzouten bevat de gal ook fosfolipiden en cholesterol. In de gal zijn fosfolipiden noodzakelijk om de toxiciteit van galzouten te verminderen en om het lipofiele cholesterol oplosbaar te houden. Om te voorkomen dat cholesterol uitkristalliseert is de verhouding tussen galzouten, fosfolipiden en cholesterol belangrijk.

Transport en afbreken afval lever

De hepatocyt verwerkt de af te voeren stoffen doorgaans via een twee-staps systeem: eerst om ze in wateroplosbaar te maken (fase 1 reactie) en vervolgens om dit product te transformeren tot een stof die kan worden uitgescheiden in de gal, bijvoorbeeld door conjugatie met glucuronzuur (fase 2 reactie). Eventueel kan in het maagdarmkanaal door bacteriële flora verdere modificering plaatsvinden.

Eén van de stoffen die voortdurend aan de lever voor uitscheiding wordt aangeboden is hemoglobine, afkomstig van 120 dagen oude erythrocyten die in de milt en lever worden afgebroken.

Afbraak van Heem:

• 1. Afbraak van rode bloedcellen*

• Na 120 dagen wordt het hemoglobine van afgebroken tot heem en globuline o Globuline wordt afgebroken tot aminozuren en hergebruikt

• 2. Omzetting van heem (in fagocytische cel)*

• Heem wordt geoxideerd en gesplitst waarbij koolstofmonoxide en biliverdine vrijkomen -Biliverdine wordt gereduceerd tot bilirubine door het enzym biliverdine reductase -Bilirubine (hydrofoob) wordt gekoppeld aan een serumeiwit

Het wordt opgenomen door het sinusidale membraan van de