Gal, Cholestase, Galstenen: Achtergrond ZSO

Achtergrond van de ZSO Gal, Cholestasis, Galstenen

• Deze ZSO sluit aan bij colleges over cholelithiasis, geelzucht, en het practicum 'ontsteking' in week 5.
• Gal is noodzakelijk voor de afbraak en opname van lipiden, samen met lipases uit de exocriene pancreas.
• De vorming en recycling van galzouten spelen hierbij een belangrijke rol.
• Via gal worden bilirubine, kleine hoeveelheden cholesterol en afvalstoffen uitgescheiden.
• Het proces van galvorming en uitscheiding moet toxiciteit van galzouten en lipases op het epitheel vermijden.
• Verschillende condities kunnen leiden tot galophoping en galsteenvorming, geassocieerd met veel voorkomende galwegaandoeningen.

Leerdoelen

• De regulatie van lipidenopname uit het maagdarmkanaal kan worden uitgelegd.
• Functie en toxische effecten van galzouten kunnen worden toegelicht.
• Principes van detoxificering en uitscheiding van afvalstoffen via gal kunnen worden uitgelegd.
• De mechanismen van galsteenvorming kunnen worden uitgelegd.
• De pathogeniciteit van galstenen kan worden verklaard.

Cholestatische Ziekte, Galformatie en Secretie

• Gal speelt een belangrijke rol bij het uitscheiden van bilirubine, overtollig cholesterol, zware metalen (koper, zink) en vetoplosbare afvalstoffen.
• Gal fungeert als detergent om vetten te emulgeren in het darmkanaal, wat vetabsorptie bevordert.
• De belangrijkste bestanddelen van gal zijn bilirubine, galzouten, cholesterol en fosfolipiden (vooral fosfatidylcholine).
• Bilirubine is een toxisch eindproduct van de heemafbraak.
• Galzouten ontstaan door conjugatie van galzuren (cholinezuur, chenodeoxycholinezuur) met taurine of glycine.
• Galzouten vormen micellen met cholesterol en fosfolipiden, die cholesterol oplossen en toxische effecten van galzuren beperken.
• Het merendeel van de galzouten wordt heropgenomen in de darm en via de enterohepatische circulatie teruggevoerd naar de lever.
• Specifieke transporteiwitten zorgen voor galuitscheiding: MRP2 (geconjugeerd bilirubine), BSEP (gallzouten), MDR3 (fosfatidylcholine) en sterolinen 1 en 2 (cholesterol).

Pathofysiologie van Hyperbilirubinemie

• Bilirubine ontstaat door de afbraak van hemoglobine in verouderde rode bloedcellen.
• Ongeconjugeerd bilirubine bindt zich aan albumine in het bloed en wordt in de lever geconjugeerd met glucuronzuur.
• Hierdoor wordt bilirubine wateroplosbaar en kan het via de gal uitgescheiden worden.
• In de darm wordt bilirubine omgezet in urobilinogeen, dat grotendeels via de ontlasting en deels via de urine wordt uitgescheiden.
• Hyperbilirubinemie ontstaat wanneer de balans tussen productie, conjugatie en uitscheiding van bilirubine verstoord raakt.
• Er wordt onderscheid gemaakt tussen ongeconjugeerde en geconjugeerde hyperbilirubinemie.
• Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie wordt veroorzaakt door overproductie, verminderde leveropname of gestoorde conjugatie.
• Gestoorde conjugatie kan bijvoorbeeld komen door genetische defecten.
• Geconjugeerde hyperbilirubinemie wordt veroorzaakt door hepatocellulaire schade, obstructie van galwegen of defecten in galtransporters.
• Ongeconjugeerd bilirubine is niet wateroplosbaar en kan zich ophopen in weefsels zoals de hersenen (kernicterus bij pasgeborenen).
• Geconjugeerd bilirubine is wel wateroplosbaar en kan via de urine worden uitgescheiden worden.

Klinische Verschijnselen van Hyperbilirubinemie

• Geelzucht (icterus), zichtbaar in huid en sclerae, is het meest opvallende symptoom.
• Andere symptomen zijn jeuk, xanthomen, verminderde vetopname met tekorten aan vitamine A, D en K, en verhoogde alkalische fosfatase- en GGT-waarden in het serum.
• Microscopisch zijn galpluggen, schuimige hepatocyten (feathery degeneration) en apoptotische cellen zichtbaar in de lever.

Fysiologische Geelzucht bij Pasgeborenen

• Pasgeborenen hebben lage UGT1A1-enzymniveaus, wat nodig is voor bilirubineconjugatie.
• Dit resulteert in milde, tijdelijke ongeconjugeerde hyperbilirubinemie in de eerste levensweek bij bijna alle baby's.
• Borstvoeding kan dit verergeren door enzymen in moedermelk die bilirubine deconjugeren.
• Behandeling met fototherapie zet bilirubine om in een wateroplosbare vorm, zodat het kan worden uitgescheiden via de urine.

Grote Galwegobstructie

• Obstructie van de grote galwegen, zoals de ductus choledochus, komt voor bij volwassenen (galstenen, tumoren, postoperatieve stricturen) en kinderen (galwegatresie, cystische fibrose, choledochuscysten).
• De obstructie leidt tot galophoping en leverschade, die reversibel is indien vroeg behandeld.
• Langdurige obstructie leidt tot biliaire cirrose.
• Één veel voorkomende complicatie is ascenderende cholangitis, een bacteriële infectie van de galwegen (meestal coliformen of enterokokken). Symptomen zijn koorts, koude rillingen, buikpijn en geelzucht. In ernstige gevallen treden leverabcessen, sepsis en overlijden op.

Cholestasis en Sepsis

• Sepsis beïnvloedt de lever op drie manieren: directe infectie, ischemische schade door hypotensie en reactie op bacteriële toxines.
• Gram-negatieve sepsis veroorzaakt cholestase zonder ontsteking, ductulaire cholestase: galpluggen in de kanalen van Hering en ductuli in de portaalgebieden.

Galziekten, Cholelithiasis (Galstenen)

• Galstenen veroorzaken meer dan 95% van de galwegaandoeningen en komt voor bij 10-20% van de volwassenen in westerse landen.
• Niet iedereen ervaart echter klachten.
• Er zijn twee soorten galstenen: cholesterolstenen (meer dan 50% kristallijn cholesterolmonohydraat) en pigmentstenen (voornamelijk bilirubine-calciumzouten).
• Risicofactoren omvatten leeftijd, geslacht, hormonale factoren (zwangerschap, orale anticonceptie, oestrogeentherapie), gewicht (obesitas, snel gewichtsverlies), biliaire stase en genetische factoren.
• Oestrogeen stimuleert de cholesterolproductie en -opname.

Pathogenese van Cholesterolsten

• Oververzadiging van gal met cholesterol zorgt ervoor dat cholesterolkristallen niet meer opgelost kunnen blijven en resulteert in de vorming van cholesterolmonohydraatkristallen.
• Belangrijke oorzaken zijn oververzadiging van gal met cholesterol, verminderde galblaasbeweging (hypomotiliteit), versnelde cholesterolkristallisatie en verhoogde slijmsecretie.

Pathogenese van Pigmentstenen

• Pigmentstenen bestaan uit onoplosbare calciumzouten van ongeconjugeerd bilirubine en ontstaan door een overmaat aan ongeconjugeerd bilirubine door hemolyse of infecties.
• Bacteriële enzymen (β-glucuronidase) deconjugeren bilirubine, infecties in de galwegen verhogen de microbiële β-glucuronidasenafgifte.

Klinische Kenmerken van Galstenen

• 70-80% van de patiënten is asymptomatisch. Bij symptomatische patiënten treedt galsteenkoliek op na een vetrijke maaltijd.
• Pijn bevindt zich in de rechterbovenbuik en straalt soms uit naar schouder of rug.
• Mogelijke complicaties van galstenen: acute/chronische cholecystitis, empyeem, perforatie, cholangitis, obstructieve cholestase, pancreatitis, galsteenileus en verhoogd risico op galblaaskanker.
• Bloedonderzoek kan verhoogde waarden van alkalische fosfatase en GGT aantonen.

Behandeling van cholecystolithiasis

• Geen ingreep is nodig bij ongecompliceerde cholecystolithiasis, symptomatische behandeling volstaat.
• Cholecystectomie (galblaasverwijdering) wordt uitgevoerd bij symptomatische cholecystolithiasis, galblaaspoliepen groter dan 1 cm, acute cholecystitis en verdenking op galblaaskanker.
• Er wordt altijd ingegrepen bij cholangitis, galsteenileus, cholecystitis, obstructieve icterus en pancreatitis.

Cholecystitis (Galblaasontsteking)

• Bijna altijd veroorzaakt door galstenen: in 90% blokkeert een steen de hals van de ductus cysticus.
• Cholecystitis kan acuut of chronisch zijn en is de meest voorkomende indicatie voor een buikoperatie.

Acute Cholecystitis

• Calculous (90%): galstenen blokkeren de galblaashals, wat leidt tot chemische irritatie en ontsteking. Dit komt vaak voor bij diabetespatiënten met symptomatische galstenen.
• Acalculous (10%): ontstaat door ischemie of galstase, vaak bij ernstig zieke patiënten.

Pathogenese van Acute Cholecystitis

• Calculous: galsteen blokkeert de galblaasingang wat leidt tot galophoping en verhoogde druk, gal bevat lysolecitinen die de galblaaswand beschadigen en ontstekingen veroorzaken en verminderde bloedtoevoer kan leiden tot necrose en gangreneuze cholecystitis.
• In latere stadia kan een bacteriële superinfectie optreden.
• Acalculous: meestal door ischemie als gevolg van de a. cystica zonder collaterale circulatie, ontsteking en oedeem belemmeren de bloedstroom en galblaasstase door galslib en viskeuze gal.
• Het komt vooral voor bij ernstig zieke patiënten met sepsis, immunosuppressie, ernstig trauma, brandwonden en diabetes mellitus.

Klinische Kenmerken van Acute Cholecystitis

• Calculous: patiënten hebben vaak eerdere galsteenkoliekaanvallen gehad. De aanval begint met progressieve pijn in de rechterbovenbuik, duurt langer dan 6 uur komt vaak gepaard met lichte koorts, misselijkheid en braken. Geen geelzucht -> hyperbilirubinemie wijst op obstructie van de ductus choledochus.
• Acalculous: symptomen zijn minder duidelijk, vaak sluipend beloop bij ernstig zieke patiënten. Een vertraagde diagnose verhoogt de kans op gangreen en perforatie.

Chronische Cholecystitis

• Het ontstaat meestal zonder eerdere acute aanvallen, maar kan ook het gevolg zijn van herhaalde ontstekingen. 90% van de patiënten heeft galstenen.
• De pathogenese omvat chronische irritatie door galstenen, oververzadiging van gal en bacteriële infecties.

Morfologie van Chronische Cholecystitis

• Macroscopisch verdikte, stijve galblaaswand met fibrose en verklevingen.
• Microscopisch chronische ontsteking met lymfocyten en plasmacellen en Rokitansky-Aschoff sinussen, diepe invaginaties van de mucosa die kunnen ruptureren.
• Klinische kenmerken omvatten terugkerende pijn in de bovenbuik, misselijkheid, braken en vetintolerantie.
• Complicaties kunnen bestaan uit bacteriële superinfectie, galblaasperforatie met abcesvorming, ruptuur tot diffuse peritonitis en galblaasfistel die kan leiden tot lucht en bacteriën in de galwegen of galsteenileus.

Galwegen (Biliary Tree)

• De galkanalyculi vormen een systeem van kanalen tussen hepatocyten en de galblaas, waarlengs gal doorstroomt.
• Ze kunnen aanpassingen doen aan de galstroom in reactie op hormonale en neurale stimuli.

Cholangiocyten

• Cholangiocyten zijn epitheelcellen die de galwegen bekleden en spelen een rol in de regulatie van galstroom en gal samenstelling.
• Ze zijn te herkennen aan de aanwezigheid van weinig organellen in het cytoplasma.
• Ze bevatten ook tight Junctions tussen hun cellen en een complete lamina basalis.
• In kleine galgangen zijn ze kubisch.
• In grote galgangen zijn ze kolomaire.
• Ze bevatten microvilli en een primaire cilium die de galstroom detecteert.
• Cholangiocyten reageren op hormonale en neurale prikkels en kunnen actief galmodificaties uitvoeren.

Gal Canaliculi

• De kleinste takken van de galboom.
• Het zijn smalle kanaaltjes (0,5 micrometer) die gevormd worden door aangrenzende hepatocyten.
• Ze lopen aan vier zijden van een hepatocyt en zijn afgesloten van de rest van het intercellulaire compartiment door tight Junctions.
• Microvilli van de hepatocyten steken in het lumen uit.
• De galafscheiding is een actief proces, mede mogelijk gemaakt door de ATPase enzymen. De galstroom verloopt centrifugaal, van het centrum van de lobulus naar de portale gebieden.

Kanaal van Hering

• Overgangsstructuur tussen gal canaliculi en galgangetjes.
• Het kanaal is gedeeltelijk bekleed met hepatocyten en gedeeltelijk met cholangiocyten.
• Het bevat ook leverstamcellen, wat een belangrijke rol speelt in de levergeneratie.
• Het functioneel contractiel en ondersteunt eenrichtingsverkeer van gal richting portale ruimte.
• Schade of disfunctie aan dit kanaal kan bijdragen aan intrahepatische cholestase.

Hepatische Stamcellen

• Zijn gelegen in het kanaal van Hering.
• Ze kunnen differentiëren in zowel hepatocyten en cholangiocyten.
• Bij leverschade worden deze cellen geactiveerd en migreren ze naar beschadigde gebieden voor herstel.

Galgang

• Vanaf het kanaal van Hering stroomt gal door de intrahepatische galgangetjes, volledig bekleed door cholangiocyten.
• Deze monden uit in interlobulaire galgangen in de portale ruimten.
• De interlobulaire gangen (15-40 micrometer) gaan over in steeds grotere gangen richting de porta hepatis.
• De cellen worden kolomvormig, en de wand krijgt bindweefsel naarmate de diameter toeneemt.
• Deze gangen vormen de rechter- en linker levergangen, die samenkomen tot de ductus hepaticus communis.

Verloop van de Galwegen

• De volledige verloop van lever naar de darm is als volgt: Gal canaliculi, Kanaal van Hering, Intrahepatische galgangetjes, Interlobulaire galgangen, Rechter en linker ductus hepaticus, Ductus hepaticus communis, Ductus cysticus, Ductus choledochus, Ampulla hepatopancreatica, Papil van Vater en het Duodenum.
• Sfincters reguleren de galstroom en zorgen ervoor dat gal opgeslagen wordt in de galblaas wanneer ze gesloten zijn: Sfincter van de ductus choledochus (van Boyden) en de Sfincter van de ampulla hepatopancreatica (van Oddi).

Functies van Gal

• De lever produceert gemiddeld 1 liter gal per dag, met vetzemulgificatie en uitscheiding van afvalstoffen als belangrijkste functies.
• Galzouten zijn essentieel voor het oplossen en opnemen van vetten.
• Afvalstoffen zoals cholesterol, bilirubine en ijzer worden uitgescheiden via de feces.
• Circa 90% van de galzouten wordt heropgenomen in de darm en teruggevoerd naar de lever. Cholesterol, lecithine, elektrolyten en water worden ook gereabsorbeerd, terwijl bilirubine wordt uitgescheiden.
• De regulatie van galstroom gebeurt via hormonale signalen (CCK, gastrine en motiline), zenuwsturing (parasympathische stimulatie bevordert galblaascontractie) en sympathische innervatie.

De Galblaas

• De galblaas (vesica biliaris) is een peervormig, rekbaar orgaan aan de viscerale zijde van de lever met een opslagcapaciteit van 50 ml.
• Het speelt een cruciale rol in de opslag, concentratie en afgifte van gal.
• De ductus cysticus voert gal in en uit de galblaas en vormt samen met de ductus hepaticus communis de ductus choledochus.
• De ductus choledochus fuseert met de ductus pancreaticus om de papil van Vater te vormen, welke uitmondt in het duodenum, waarbij de sfincter van Oddi de doorstroming regelt.

Mucosa van de Galblaas

• Bestaat uit eenlagig cilinderepitheel (cholangiocyten) met microvilli, apicale junctiecomplexen en secretieblaasjes gevuld met glycoproteïnen.
• De lamina propria bevat veel lymfocyten, plasmacellen, capilairen en kleine venuoles met fenestra’s, en mucine-secreterende klieren (vaker in de ontstoken galblaas).
• De wand van de galblaas heeft geen muscularis mucosa en submucosa, maar een muscularis externa (glad spierweefsel) en een adventitia (bindweefsel).
• De serosa bestaat uit een laag mesotheel en losmazig bindweefsel.
• Rokitansky-Aschoff sinussen zijn diepe invaginaties van de mucosa die de spierlaag binnendringen en zijn geassocieerd met chronische ontsteking