Φαρμακευτική Ανάπτυξη και Ορισμοί

• Ο εισηγητής είναι ο Ανδρέας Ουρανίδης και το email του είναι [email protected]
• Αυτές οι σημειώσεις είναι για το ΠΜΣ Κλινικής και Βιομηχανικής Φαρμακολογίας - Κλινική Τοξικολογία, Ιατρική Σχολή Α.Π.Θ.
• Το μάθημα είναι για την ανάπτυξη φαρμάκων

Σκοποί της Διάλεξης

• Μεταφορά γνώσης
• Συσχέτιση γνώσεων
• Πρόσφατες τάσεις στον κλάδο
• Ρυθμιστικό πλαίσιο
• Προστασία γνώσης
• Κλινικές μελέτες
• Ορισμοί

Επιπλέον Σκοποί

• Διεπιστημονικότητα
• Τομείς απασχόλησης/ειδίκευσης
• Επίλυση προβλημάτων
• Δικτύωση / συνέργειες
• Οικονομικά θέματα φαρμακευτικής ανάπτυξης
• Ασφάλεια

Σπουδαιότητα της Ανάπτυξης Φαρμάκων

• "Πάντα υπερασπιζόμουν τη Δυτική ιατρική. Μπορείτε να μασάτε σέλινο όσο θέλετε, αλλά χωρίς αντιβιοτικά, τα τρία τέταρτα από εμάς δεν θα ήταν εδώ." - Hugh Laurie

Ορισμός του Φαρμάκου

• Ένα φάρμακο είναι μια ουσία που χρησιμοποιείται για τη διάγνωση, θεραπεία, ίαση ή πρόληψη ασθενειών σε ανθρώπους ή ζώα.
• Τα φάρμακα ασκούν μια φυσιολογική επίδραση στο σώμα και μπορούν να χορηγηθούν για διάφορους θεραπευτικούς σκοπούς.
• Μπορούν να περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα ενώσεων, όπως χημικές ουσίες, βιολογικά υλικά, εμβόλια, ακόμη και ορισμένες ιατρικές συσκευές.

Ορισμός Φαρμάκου βάσει του code de la santé publique

• Κάθε ουσία ή σύνθεση που φέρεται να διαθέτει θεραπευτικές ή προληπτικές ιδιότητες έναντι ασθενειών ανθρώπου ή ζώων.
• Κάθε προϊόν που μπορεί να χορηγηθεί σε άνθρωπο ή ζώο για ιατρική διάγνωση ή για αποκατάσταση, βελτίωση ή μεταβολή των οργανικών τους λειτουργιών.
• Η χρήση μιας χημικής ουσίας την ταξινομεί ως φάρμακο.
• Συνεπώς, κάθε ουσία μπορεί να είναι φάρμακο.

Περαιτέρω Χρήσεις Φαρμάκων

• Η νιτρογλυκερίνη αναπτύχθηκε από τον W. Murrell μετά την ανακάλυψη του Nobel.
• Η βαρφαρίνη είναι αντιθρομβωτικό του 21ου αιώνα ή δηλητήριο για τρωκτικά ;
• Ο φουμαρικός διμεθυλεστέρας (Tecfidera, 2013) ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζουσα διαλείπουσα πολλαπλή σκλήρυνση ή για την αντιμετώπιση της μούχλας.
• Οι χημικές ουσίες υποδιαιρούνται σε φάρμακα και σε χημικές ουσίες των οποίων η φαρμακευτική χρήση δεν έχει ακόμη ανακαλυφθεί.

Φαρμακομορφές (Συστήματα Χορήγησης Φαρμάκων)

• Αποτελούνται από φάρμακο και βοηθητικές ουσίες (έκδοχα)
• Διευκολύνει τη λήψη του φαρμάκου και βελτιώνει τη συμμόρφωση του ασθενούς
• Εξασφαλίζει την ακρίβεια της δόσης
• Εξασφαλίζει τη φυσικοχημική και μικροβιακή σταθερότητα του φαρμάκου

Επισκόπηση: Ανάπτυξη Φαρμάκων

• Pre-discovery: 3-6 χρόνια
• Drug discovery: 5.000-10.000 ενώσεις
• Preclinical: 250 ενώσεις, IND υποβλήθηκε
• Clinical trials: 5 ενώσεις. Φάση 1: 20-100 εθελοντές, Φάση 2: 100-500 εθελοντές, Φάση 3: 1.000-5.000 εθελοντές, 6-7 χρόνια
• FDA review: NDA υποβλήθηκε, 0.5 - 2 χρόνια
• Εντοπισμός στόχου, ανακάλυψη οδηγού φαρμάκου
• Προκλινική φάση: Επίδραση και επεξεργασία του φαρμάκου από το σώμα
• Κλινική ανάπτυξη: Φάση I, Φάση II, Φάση III
• Φάση I: τοξικότητα δόσης και ασφάλεια φαρμάκου και κινητικότητα
• Φάση II: αποτελεσματικότητα φαρμάκου και δοκιμή συνδυασμών φαρμάκων
• Φάση III: σύγκριση φαρμάκου με φάρμακο ή εικονικό φάρμακο
• Φάση IV: Φαρμακοεπαγρύπνηση

Ροή Σταδίων Ανάπτυξης Φαρμάκων - Ορισμοί

• Προκλινική φάση: Επίδραση και επεξεργασία του φαρμάκου από το σώμα, υποβολή IND
• Φάση IV: Φάση επαγρύπνησης σχετικά με το φάρομακο

Στάδια

• Drug Discovery: Ταυτοποίηση στόχου, ανακάλυψη οδηγικής δραστικότητας
• Preclinical Phase: Δράση και επεξεργασία του φαρμάκου από τον οργανισμό
• Συμπληρωματικά: 2 μήνες - 7 χρόνια (μεσοσταθμικά 24 μήνες)
• Clinical Development: Φάση I Φάση II, Φάση III
• Submisssion of NDA/BLA

Οδοί Χορήγησης

• Από το στόμα: διαλύματα, σιρόπια, ελιξίρια, αιωρήματα, γαλακτώματα, πηκτές, κόνεις, κόκκοι, καψάκια, δισκία
• Ορθική: υπόθετα, αλοιφές, κρέμες, κόνεις, διαλύματα
• Τοπική (δέρμα): αλοιφές, κρέμες, πάστες, πηκτές, διαλύματα, αραιά εναιωρήματα ή γαλακτώματα (λοσιόν), αερολύματα
• Διαδερμική: διαδερμικά συστήματα
• Παρεντερική: ενέσιμα διαλύματα, εναιωρήματα ή γαλακτώματα, εμφυτεύματα
• Πνευμονική: αερολύματα, εισπνοές, αέρια
• Ρινική: διαλύματα, εισπνοές
• Οφθαλμική: διαλύματα, αλοιφές
• Ωτική: διαλύματα, εναιωρήματα, αλοιφές

Χορήγηση ανάλογα με τον επιθυμητό χρόνο δράσης:

• Δευτερόλεπτα: ενδοφλέβιες ενέσεις, αερολύματα
• Λεπτά: ενδομυϊκές και υποδόριες ενέσεις, δισκία στοματικής κοιλότητας,
• Λεπτά έως ώρες: ενέσεις παρατεταμένης δράσης
• Ώρες: από το στόμα: διαλύματα, εναιωρήματα, κόνεις, καψάκια, δισκία και δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης
• Ημέρες: δισκία με εντερική επικάλυψη, ενέσεις μακράς διάρκειας δράσης, εμφυτεύματα
• Ποικίλλει: τοπικές μορφές

Φαινόμενο Πρώτης Διόδου

• Φάρμακο -> στομάχι -> έντερο -> Ηπατική Πυλαία Φλέβα -> ήπαρ -> γενική κυκλοφορία

Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός

• Ενδοθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τα αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου.
• Αστροκύτταρα και περικύτταρα.

Μικροβίωμα

• Γνωστές τροποποιήσεις φαρμάκων από βακτήρια του εντέρου: μείωση, εξαλάτωση, δέσμευση μεθυλίου, αποκαρβοξυλίωση, ακετυλίωση, απαμίνωση, αποσυζυγοποίηση, υδρόλυση

Σύνθεση δραστικής ουσίας

• Αφού εντοπιστούν οι οδηγοί-δομές (hits), οι φαρμακοφόρες δομές και το δομικό υπόβαθρο, συντίθενται λειτουργικά ανάλογα με βελτιωμένες ιδιότητες / βιοδραστικότητα, με σκοπό την ανακάλυψη ενώσεων-οδηγών.
• Οι διαδικασίες σχεδιασμού για τη βελτίωση των ανάλογων οδηγών-δομών προς τις ενώσεις-οδηγούς είναι η μορφοποίηση του δομικού υποβάθρου/πλευρικών υποκαταστατών και η δομική μεταπήδηση των υποβάθρων.
• Η ένωση-οδηγός φέρει στο μόριό της τη φαρμακοφόρο δομή, η οποία αποτελείται από τα δομικά χαρακτηριστικά που είναι απαραίτητα για την αναγνώριση του προσδέματος από τον βιολογικό στόχο και την επίτευξη βέλτιστων μοριακών αλληλεπιδράσεων.

Ανάπτυξη Δραστικής Ουσίας (Drug Discovery Cycle)

• Compound συλλογές ελέγχονται έναντι βιολογικού στόχου.
• Οι ενεργές ενώσεις προσδιορίζονται ("Hits")
• Τα Hits αξιολογούνται για να προσδιοριστεί το Lead (Hit to Lead)
• Επαναληπτικοί γύροι σχεδιασμού, σύνθεσης και αξιολόγησης χρησιμοποιούνται για την ανάπτυξη Σχέσεων Δομής-Δραστικότητας (Structure-Activity Relationships)
• Πρόσθετες δευτερεύουσες δοκιμές χρησιμοποιούνται για τη βελτιστοποίηση των ενώσεων σε κλινικούς υποψηφίους (Βελτιστοποίηση του μολύβδου)

Έκδοχα

• Η καθιέρωση ορίων για τα έκδοχα και τη διαδικασία παραγωγής της βέλτιστης σύνθεσης:
• Διευκολύνει τη μελλοντική επαλήθευση της διαδικασίας
• Επιτρέπει μεταβολές στη σύνθεση ή στη διαδικασία παραγωγής εντός αυτών των ορίων, χωρίς να απαιτείται ειδική άδεια από τις αρχές.

Σύστημα Βιοφαρμακευτικής Ταξινόμησης

• Class I: Υψηλή διαλυτότητα και διαπερατότητα,
• Class II: χαμηλή διαλυτότητα, υψηλή διαπερατότητα
• Class III: Υψηλή διαλυτότητα, χαμηλή διαπερατότητα
• Class IV: Χαμηλή διαλυτότητα και χαμηλή διαπερατότητα

Παράμετροι Σχεδιασμού

• Η ανάπτυξη μιας φαρμακομορφής απαιτεί τη μελέτη των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του φαρμάκου.
• Η κρυσταλλική μορφή
• Το μέγεθος των κρυστάλλων
• Ο ρυθμός διάλυσης
• Σταθερότητα σε διάλυμα ή στην στερεή κατάσταση

Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου

• Η αλληλεπίδραση φαρμάκου/εκδόχων επιδρά στη φυσική και χημική σταθερότητα της φαρμακομορφής.
• Υγροσκοπικότητα, ικανότητα ροής και συμπιεσιμότητα είναι επίσης σημαντικές στην παραγωγή στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών σε μεγάλη κλίμακα.

Μορφοποίηση/Διαμόρφωση

• Μοριακές ιδιότητες: 0.1 nm έως 1 nm
• Διαλυτότητα
• ΡΗ
• Σταθερότητα - Χημική
• Υδροφιλικότητα / Λιποφιλικότητα
• Επιφανειακοί παράγοντες - Μικκύλια
• Ιδιότητες σωματιδίων: 1 nm έως 100 μm
• Μορφολογία/Κρυσταλλικότητα
• Σημείο τήξης
• Σταθερότητα - Φυσική
• Επιφάνεια
• Συντελεστής διαλύματος
• Υγροσκοπικότητα - Ισόθερμοι προσρόφησης
• Ενυδάτωση/Κατάσταση διαλυτοποίησης
• Ιδιότητες υλικών

Παράγοντες που Εηρεάζονται

• Ποσότητα σκόνης: 1 μm έως λίγα χιλιοστά
• Οσμή
• Χρώμα
• Ιδιότητες ροής
• Πυκνότητες χύδην και βύθισης
• Ηλεκτροστατικά

Φαρμακευτικές Διεργασίες

• Κρυστάλλωση
• Καθίζηση
• Διήθηση
• Αποστείρωση
• Μερισμός (άλεσμα)
• Ανάμιξη
• Ξήρανση
• Κοκκοποίηση
• Συμπίεση
• Μεταφορά
• Αποθήκευση

Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής

• καθορίζονται ατομικές τροχιές με αριθμητική επίλυση εξισώσεων
• η ενέργεια υπολογίζεται από δυναμικά και πεδία δυνάμεων
• Διεξάγεται με:
• διατύπωση και ολοκλήρωση κλασικών εξισώσεων της κίνησης
• επιλογή του μοριακού μοντέλου
• ανάπτυξη σωστής συνάρτησης της δυναμικής ενέργειας

Προσομοιώσεις Κванτομηχανικής

• Περιλαμβάνει επίλυση της εξίσωσης Schrödinger
• Όπου μπορούν να προβλεφθούν:
• διάταξη των μορίων
• σταθερότητα δομών
• μηχανικές ιδιότητες και θερμική χωρητικότητα, εξήγηση πολυμορφισμού.

Βιομηχανία

καλύτερα νέα και προσαρμοσμένα φάρμακα

Φαρμακευτική Mορφοποίηση 4.0 Έχει Σχεδιαστεί με Χρήση

• Κρυσταλλικό πλέγμα.
• Ανάλυση ελαστικού τανυστή.
• Ιδιότητες ελασμού.
• Μορφολογία κρυστάλλου και ιδιέτητες.

Ποιοι παράγοντες επειρεάζονται απο την διαδικασία?

• Βιομηχανικά σιδερώστρα βασισμένη σε μάζα και ενέργεια.
• Διαλυτό.
• Μικροβιακη δραστηριότητα.
• Κατανομή μεγέθους σωματιδίων.

Έλαχιστα στοιχέια για τα Εκδοχα

• Διευκολύνει επαλήθευση
• Νόμιμη μεταβολή της παράγωγης
• Τα Επετρεπόμενα Φαρμακοποία για Δραστικές και Μή Υπηρεσιοδοτούμενες με Μορφοποιηση Φαρμακοκυλικής.

Σκόπηση διεργάσιών

• API 's Διαλυτότητα
• Πυκνότητα με Μέση Τιμή

Ποιές συντθήκες δημιουργιούν κατι λιγώτερο αερολιπαντείες συνθήκες και προστέυει Κίνδυνο

• Δημοκτατικές δυνάμείς είναι περισσότερο ασφαλείες με αναγνωρίσιμες και ευεργετικές για Φαρμακευτό

###Έχομεν καταφύγει ώρας των πειραμασμών για την ενυδάτωση τους.

• ΠΡΟΣ ΔΕΙΝΤΕ ΒΗΜΑ ΓΙΑ ΜΕΛΕΤΗ ΚΟΚΚΩΝ ΥΠΟ ΣΥΝΘΗΚΕΣ ΑΝΕΒΑΣΜΕΝΟΥ ΜΙΚΡΟΛΙΣΜΟΥ

Tεχνητή νοημοσύνη.

• Για ΥΓΕΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΈΥΤΙΚΑ απο ΕΟΤ(1.Α)αποΦαρμακο Τιμιμοκανομίκη.
• Διεθνή Συλλέγεται Υπουργεια υγας Αναδιαμόρευση συλλογισμός και ΥΠΟ Σύνδεσμοι με σωστές θεωρίες για τα αορίστω.

Ορθή παρασκευαστική γνωσιακή (ΧΜΟ)

• Προτρέω τα Αφτακατάσκευαστικά Υποστηρίσκω Σχολίας

Βαθμίδες καθεδρούν ΧΩΡΩΝ

• (Cleanroom) cGMP Cleanroom Gears and Sunray Grade A Sink son's droms proshdition.

Γραμμαμικές βαθμίδες στην ΧΜΟ για καθεδρυνιστικούς χώρους

• Υποκατασύνταξης για τους βαθμούς

Η διάλεξη εξετάζει τον σκοπό της ανάπτυξης φαρμάκων, όπως ορίζεται από τον Κώδικα Δημόσιας Υγείας. Εξετάζει τη σημασία των κλινικών μελετών και το ρυθμιστικό πλαίσιο. Επίσης, αναλύει τη χρήση της νιτρογλυκερίνης και τον ρόλο των φαρμάκων υψηλής μεταβλητότητας.