Fármacos Colinomiméticos: Tipos y Mecanismos

Fármacos Colinomimeticos

• La acetilcolina estimula dos grandes grupos de receptores: muscarínicos y nicotínicos.
• Los receptores muscarínicos son más sensibles que los nicotínicos.
• En bajas concentraciones, los fármacos colinomiméticos median solo respuestas muscarínicas.

Fármacos de Acción Directa

• Actúan selectivamente sobre los receptores nicotínicos o muscarínicos como agonistas.

Ésteres

• Acetilcolina: unida a ácido acético.
• Metacolina, Carbacol, Betanecol: unidos a ácido carbámico.

Alcaloides

• Pilocarpina, Arecolina, Oxotremorina y Muscarina contienen nitrógeno terciario.
• Muscarina contiene nitrógeno cuaternario.

Fármacos de Acción Indirecta

• Inhiben la AChE, incrementando la concentración de acetilcolina en sinapsis y uniones neuroefectoras colinérgicas.
• Potencian la transmisión en sinapsis colinérgicas, y sus efectos son mediados tanto por receptores nicotínicos como muscarínicos.
• Edrofonio, Tacrina, Fisostigmina, Donepezilo, Neostigmina, Galantamina, Piridostigmina, Rivastigmina y Ecotiopato son representantes de este grupo.

Reacciones Adversas

Toxicidad Muscarínica

• Incluye náuseas, vómitos, diarrea, salivación excesiva (sialorrea), sudoración excesiva (hiperhidrosis), disnea, bradicardia y vasodilatación cutánea.
• También pueden presentarse signos de estimulación nerviosa central como fasciculaciones musculares, hipertensión arterial y arritmias cardíacas.
• El tratamiento es principalmente sintomático.

Toxicidad Nicotínica

• Se ejemplifica con el uso de Carbacol.

Contraindicaciones y Precauciones

• Se deben usar con precaución en pacientes asmáticos, con hipertiroidismo y cardiopatía isquémica.
• También se debe tener precaución en pacientes con úlcera péptica ó propensión a ella.

Indicaciones Terapéuticas

Aparato Digestivo y Urinario

• Íleo paralítico, distensión abdominal postoperatoria, atonía y retenciones gástricas y megacolon congénito.
• Atonía vesical, retención urinaria postoperatoria o posparto y vejiga hipotónica de origen miógeno o neurógeno.
• Betanecol se utiliza para estos casos.

Ojo

• Sequedad de boca, síndrome de Sjogren o secundaria a la radioterapia de cabeza y cuello.
• Tratamiento inicial para glaucoma de ángulo cerrado y abierto (crónico).
• Pilocarpina, Betanecol y Cevimelina se usan para tratar estos casos.

Farmacocinética

Ésteres de la Colina

• Pobre absorción enteral.
• Muy baja difusión a través de barreras biológicas como la hematoencefálica.
• Betanecol presenta suficiente absorción enteral para uso oral.
• Metacolina conserva cierta susceptibilidad a las colinesterasas.
• Acetilcolina intravenosa tiene efectos breves (5-20 segundos); subcutánea solo efectos locales.
• Carbacol y betanecol son resistentes a hidrólisis por colinesterasas, con efectos sistémicos prolongados tras administración parenteral.
• Eliminación renal, acelerándose la eliminación de nitrógeno terciario al acidificar la orina.

Alcaloides

• Los que tienen nitrógeno terciario, como la pilocarpina, se absorben mejor y se distribuyen ampliamente.
• Los que tienen nitrógeno cuaternario, como la muscarina, no se absorben tan bien.

Mecanismo de Acción

• Actúan como agonistas de los receptores muscarínicos (M1-M5) en sinapsis donde la acetilcolina es neurotransmisor y en sinapsis periféricas del SNC.
• Los receptores muscarínicos en estructuras no inervadas, como las células endoteliales de los vasos (M3), promueven acciones vasodilatadoras mediadas por NO.
• Son agonistas colinérgicas que reproducen las acciones de acetilcolina, pero con mayor duración.

Efectos Farmacológicos

Aparato Cardiovascular

• Vasodilatación arteriolar generalizada.
• Disminución de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico negativo) y de la velocidad de conducción en nódulos sinusal y auriculoventricular (efecto dromotrópico negativo).
• Disminución de la fuerza de contracción cardíaca (efecto inotrópico negativo).
• Vía intravenosa y efectos dosis-dependientes.
• Dosis bajas: vasodilatación arteriolar generalizada, hipotensión y taquicardia refleja.
• Dosis altas: bradicardia y disminución de la velocidad de conducción a través del nódulo AV; activación de receptores nicotínicos ganglionares que puede provocar hipertensión.

Aparato Respiratorio

• Inducen contracción del músculo liso de las vías respiratorias.
• Estimulan la secreción de las glándulas de la mucosa traqueobronquial mediante M3.

Aparato Digestivo y Genitourinario

• Mediante M1 (plexo de Aurebarch y células parietales gástricas) y M3 (células musculares lisas del tubo digestivo y glándulas salivales y mucosa intestinal).
• Incrementan el tono y la amplitud de las contracciones peristálticas del tubo digestivo que unidas a la relajación de esfínteres, promueven un incremento en la velocidad de tránsito intestinal. (Se manifiesta con dolor cólico y diarrea)
• Incrementa el peristaltismo uretral, contraen el músculo detrusor y relajan el trígono y el esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción voluntaria.

Ojo

• Contrae los músculos esfínter del iris y ciliar, causando miosis y acomodación de visión cercana.
• La contracción del esfínter del iris facilita el drenaje del humor acuoso en el canal de Schlemm, mediado por M2.

Glándulas Exocrinas (Mediante M3)

• Incrementa la secreción de las glándulas sudoríparas, lagrimales y nasofaríngeas.

Efectos de Fármacos Específicos

Muscarina y Metacolina

• Similares a los de la acetilcolina.

Carbacol y Betnecol

• Apenas ejercen efectos cardiovasculares.

Pilocarpina Vía IV

• Produce hipertensión por activación de M1.

Metacolina

• Utilizada para diagnostico de asma bronquial, produce moderada broncoconstricción en personas normales y en asmáticos desencadena un ataque asmático.

Carbacol, Betanecol y Pilocarpina

• Acción selectiva en los aparatos digestivo y urinario y efectos similares a la acetilcolina.
• Betanecol tiene uso clínico y cevimelina (agonista M3) incrementan salivación y secreción lacrimal.
• Acción selectiva en estos aparatos, efectos similares a acetilcolina, betanecol tiene uso clínico y cevimelina (agonista M3) incrementa salivación y secreción lacrimal.

Glándulas Exocrinas

• Potentes estimulantes de glándulas exocrinas (sudoríparas, salivales, lacrimales, nasofaríngeas, mucosa traqueobronquial, gástrica, intestinal y páncreas exocrino).
• Pilocarpina tiene un potente efecto sialogogo y diaforético.

Sistema Nervioso Periférico y Placa Motora del Músculo Esquelético

• Carbacol tiene una potente actividad nicotínica, potencial sináptico excitador rápido que desencadena disparo de potenciales de acción en neuronas posganglionares, generando activación de SNP y SNS, predominante en el SNS sobre el aparato cardiovascular y en el SNP en el sistema digestivo y genitourinario.
• En el músculo esquelético origina potencial de placa motora promoviendo contracción muscular.
• Estimulación constante por carbacol genera bloqueo de despolarización, bloqueo de transmisión posrepolarización y parálisis flácida.

Sistema Nervioso Central

• Por M1, M2 y receptores nicotínicos.
• Vía IV de pilocarpina, muscarina, oxotremorina o arecolina.
• Dosis pequeñas: activación cortical generalizada.
• Dosis superiores: temblor, hipotermia, estimulación del centro respiratorio, vómitos, convulsiones y coma.

Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa

• Inhiben la hidrólisis de la acetilcolina por la AChE, incrementando ACh donde es liberada.
• Inhiben a la butirilcolinesterasa, incluso ser agonistas o moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos.
• Los efectos sobre las vías respiratorias, ojo, aparato digestivo y urinario y glándulas exocrinas son similares a los agonistas muscarínicos.
• El incremento de la corriente de K+ lleva a una disminución de corriente de entrada de Ca2+ tipo L y por ende una disminución de la corriente activada por hiperpolarización responsable de la lenta despolarización diastólica (fase 4 del potencial de acción cardiaco) de células automáticas.
• Incrementan la actividad motora en los aparatos digestivo y urinario.
• En el ojo producen miosis prolongada, acomodación para visión cercana y reducción de presión intraocular en pacientes con glaucoma.
• Incrementan la secreción de todas las glándulas exocrinas y dan bradicardia en el corazón.
• Derivados carbámicos con nitrógeno terciario y organofosforados atraviesan BHE, en dosis bajas generan estimulación generalizada y sensación subjetiva de alerta, en dosis elevadas generan convulsiones que preceden a depresión respiratoria y coma.
• La placa motora de musculo esquelético y la despolarización prolongada de la célula muscular puede ocasionar un bloqueo de la transmisión y parálisis por despolarización.

Indicaciones Terapéuticas

• Algunos fármacos son de elección en procesos médicos y quirúrgicos para glaucomas o para atonía de vejiga urinaria.
• Otros revierten parálisis musculares o efectos de la intoxicación por atropina.
• También restauran la fuerza muscular para ayudar al diagnóstico de miastenia grave.
• Entre los grupos químicos se dividen en alcoholes simples, derivados carbámicos y organofosforados.

Enfermedad de Alzheimer

• Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina son los que hay en el tratamiento.

Miastenia Grave

• Neostigmina está en el tratamiento.
• Hay Enfermedad dirigida contra receptores nicotínicos de placa motora que cursa con debilidad y fatigabilidad.

Anestesia

• Neostigmina y edrofonio IV o IM para revertir parálisis muscular postanestésica.

Ojo

• Fisostigmina está en el tratamiento inicial para el glaucoma de ángulo cerrado.

Reacciones Adversas

• Vómitos, molestias abdominales y diarrea.
• Cesan al suspender la medicación o Atropina y soporte vital (ventilación mecánica, oxígeno).
• Fasciculaciones musculares, sialorrea, dificultad respiratoria y bradicardia.
• La tasa de recambio de AChE es de 8-16 horas.
• Localizada en hendidura sinaptica e interior de terminaciones nerviosas, suero sanguineo y membrana de los hematies.
• El sitio activo comprende dos regiones: sitio anionico y sitio esterásico.

Intoxicación por Órganos Fosforados

• Los organosfosforados forman complejos con la enzima extremadamente estables
• La muerte se produce por hipoxia y los síntomas reproducen sobreestimulación muscarínica con componente nicotínico.
• Cuando intoxicación proviene del uso de plaguicidas fumigados
• Para tratar retirar la ropa contaminadas, retirar y lavar la piel y mucosas.
• Está contraindicada la utilización de Morfina, Teofilina y Coramina

Fármacos Antagonistas Muscarínicos

• Interfieren en la actividad de los plexos nerviosos mientéricos.
• Inhiben broncoconstricción y también son útiles en EPOC.
• Se usan en la enfermedad de Parkinson para reducir efectos extrapiramidales de los antipsicóticos.
• Relajan músculo liso visceral y son útiles en oftalmología, pero de menor duración que los alcaloides naturales.
• Poseen acciones sobre el SNC y a nivel periférico: En dosis altas: vasodilatación y rubefacción.

Origen y Clasificación

• Los antagonistas pueden provenir de alcaloides naturales, derivados de la belladona, compuestos sintéticos, etc.
• Los alcaloides naturales y los de nitrógeno terciario se absorben bien y se distribuyen ampliamente.
• Los de estructura cuaternaria pobre absorción en tubo digestivo y se distribuyen lentamente a través de las barreras orgánicas
• Se unen al sitio ortostérico como antagonistas competitivos.

Sistema Nervioso Central

• Dosis terapéuticas de atropina: ligera estimulación central con mínima alteración de funciones cerebrales.
• Dosis elevadas de atropina: excitación acentuada, alucinaciones y delirio.

Aparatos Digestivos y Genitourinario

• Tienen una notable potencia para bloquear receptores nicotínicos.
• Acciones digestivas como la de la secreción salival, es el aparato más sensible a estos fármacos.

Sistema Cardiovascular

• Aumenta automatismo nodulo SA y velocidad de conducción en nódulo AV por bloqueo de M2 cardiacos.
• El bloqueo de Ml da efecto taquicardizante precedido por una bradicadia de corta duración.
• Escopolamina produce bradicardia.
• En dosis elevadas, atropina y escopolamia relajan vasos sanguíneos de la piel.

Ojo

• Reducen contracción del esfínter del iris y músculo ciliar provocando midriasis y cicloplejía, visión borrosa, fotofobia.

Indicaciones Terapéuticas

• Alcaloides disminuyen la frecuencia de contracciones del músculo detrusor y reducen presión intravesical.
• Son de segunda linea para tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se utilizan coo tratamiento inicial, sus efectos adversos más frecuentes son delirio, alucionaciones, somnolencia y cambios en el estado de ánimo.
• Util para trastornos vestibulares como mareo, y vía transdérmica para efectos postoperatorios.