Farmacocinetica e Passaggio dei Farmaci

Farmacocinetica

• L'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione (ADME) dei farmaci compongono la farmacocinetica.
• La farmacocinetica clinica si basa sul principio che gli effetti farmacologici di un farmaco sono correlati alla concentrazione efficace del farmaco (come quella plasmatica).
• La concentrazione del farmaco nel sito d'azione è generalmente correlata alla sua concentrazione nella circolazione sistemica.
• L'effetto farmacologico può essere l'effetto clinico desiderato, un effetto avverso o tossico.
• La farmacocinetica clinica aiuta a determinare il regime posologico più adeguato per il singolo paziente e a modificarlo se necessario per ottenere l'efficacia clinica ottimale ed evitare effetti avversi.

Passaggio dei Farmaci Attraverso le Membrane

• L'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione e l'azione di un farmaco richiedono il passaggio attraverso le membrane cellulari.
• Le caratteristiche di un farmaco come il peso molecolare, la struttura, il grado di ionizzazione, la liposolubilità e il legame alle proteine sieriche e tissutali influenzano la sua distribuzione e biodisponibilità a livello dei siti d'azione.
• Le membrane cellulari sono impermeabili alle molecole altamente polari, ma sono relativamente permeabili all'acqua che può passare per diffusione o flusso a causa di differenze di pressione idrostatica o osmotica.
• Piccole molecole di farmaco con massa molecolare inferiore a 200 Da possono essere trasportate dall'acqua attraverso le membrane.
• La maggior parte dei farmaci lipofili di grandi dimensioni deve passare attraverso le membrane mediante processi passivi o attivi.
• La liposolubilità di un farmaco può essere valutata misurando il suo coefficiente di ripartizione ottanolo-acqua.
• I farmaci poco liposolubili attraversano scarsamente o per niente la barriera ematoencefalica (BEE).
• Altri organi "santuario" con endotelio capillare simile a quello del SNC e difficile penetrazione dei farmaci poco liposolubili sono i testicoli (barriera emato-testicolare) e, in parte, la placenta.

Acidi e Basi Deboli

• La forma non ionizzata di un farmaco, generalmente più liposolubile, attraversa più facilmente le membrane rispetto alla forma ionizzata.
• Il pH del mezzo e il pKa di un farmaco determinano il suo equilibrio tra forma ionizzata e non ionizzata.
• Per gli acidi deboli:
  • Se pH < pKa, il farmaco è presente più in forma indissociata (HA) (non ionizzata).
  • Se pH > pKa, il farmaco è presente più in forma dissociata (A-) (ionizzata).
  • Se pH = pKa, il farmaco è presente in egual misura in forma indissociata e dissociata.
• Per le basi deboli:
  • Se pH < pKa, il farmaco è presente più in forma indissociata (BH+) (ionizzata).
  • Se pH > pKa, il farmaco è presente più in forma dissociata (B) (non ionizzata).
  • Se pH = pKa, il farmaco è presente in egual misura in forma indissociata e dissociata.

Somministrazione Enterale

• La somministrazione enterale per via orale è il metodo più comune e sicuro.
• L'assorbimento dal tratto GI è influenzato da:
  • La superficie disponibile per l'assorbimento.
  • L'entità del flusso sanguigno al sito di assorbimento.
  • Lo stato fisico del farmaco.
  • La solubilità del farmaco in acqua.
  • La concentrazione del farmaco al sito di assorbimento.
• Gli svantaggi della somministrazione orale includono:
  • Assorbimento limitato per alcuni farmaci a causa delle loro caratteristiche chimico-fisiche.
  • Disgregazione di alcuni farmaci da parte degli enzimi digestivi o del pH gastrico.
  • Irregolarità nell'assorbimento in presenza di cibo o altri farmaci.
  • Emesi dovuta all'irritazione della mucosa GI.

Metabolismo dei Farmaci

• Il metabolismo (biotrasformazione) è il processo di trasformazione dei farmaci in metaboliti meno attivi o più facilmente escreti.
• La maggior parte dei farmaci viene metabolizzata nel fegato, ma altri organi come l'intestino, i reni e i polmoni possono anche svolgere un ruolo.
• Esistono due fasi principali nel metabolismo dei farmaci:
  • Fase I: reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi o idratazione, che introducono o espongono un gruppo funzionale.
  • Fase II: reazioni di coniugazione, che legano una molecola polare al farmaco per facilitare l'escrezione.
• Le reazioni di fase I sono generalmente catalizzate dal sistema degli enzimi CYP450, mentre le reazioni di fase II sono catalizzate da altri enzimi come le transferasi.
• La variazione interindividuale nel metabolismo dei farmaci può essere dovuta a fattori genetici, ambientali e fisiologici.

Metabolismo degli Enzimi Farmaco-Metabolizzanti

• Gli enzimi del CYP450 e gli enzimi di coniugazione di fase II si sviluppano durante lo sviluppo fetale, ma alla nascita la loro espressione è ancora limitata.
• La maturità enzimatica completa si raggiunge durante la seconda decade di vita e poi lentamente declina con l'avanzare dell'età.
• Esistono varianti genetiche negli enzimi CYP450 e UGT che possono influenzare il metabolismo dei farmaci.
• Il polimorfismo genetico può portare a metabolizzatori lenti o veloci.

Fattori Ambientali che Influenzano il Metabolismo dei Farmaci

• L'esposizione a composti esogeni può modulare l'attività degli enzimi farmaco-metabolizzanti.
• I fattori inibitori bloccano reversibilmente o irreversibilmente la funzione enzimatica.
• I fattori induttori aumentano l'espressione degli enzimi farmaco-metabolizzanti.

Significato Clinico del Metabolismo dei Farmaci

• Il metabolismo dei farmaci può influenzare la loro efficacia, durata d'azione e effetti avversi.
• I farmaci che subiscono un forte effetto di primo passaggio epatico hanno una biodisponibilità orale limitata.
• L'induzione enzimatica può aumentare la clearance del farmaco e ridurre la sua biodisponibilità.
• L'inibizione enzimatica può diminuire la clearance del farmaco e aumentare la sua biodisponibilità e gli effetti avversi.