Farmacocinética: ADME e Absorção de fármacos

Farmacocinética

• Ramo da farmacologia que determina o destino de substâncias administradas externamente no organismo.
• Busca descobrir o trajeto de um fármaco desde a administração até a eliminação completa do corpo.
• Descreve como o corpo atua sobre um fármaco, considerando a absorção, distribuição, alterações químicas e rotas de excreção dos metabólitos resultantes.
• É essencial entender o que o corpo faz com o fármaco, ou seja, o caminho percorrido e as transformações que sofre.
• Processo de como o corpo atua sobre uma droga específica após a administração, através dos mecanismos de absorção e de distribuição.

ADME

• Processo para absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos remédios

Absorção

• É o processo pelo qual uma substância entra na circulação sanguínea.
• A absorção do fármaco é o processo irreversível através do qual a droga atravessa barreiras para atingir a corrente sanguínea.

Fatores que Influenciam a Absorção:

• Fluxo sanguíneo no local da absorção: Maior fluxo resulta em maior absorção.
• Área total de absorção disponível: O intestino, com suas microvilosidades, aumenta a área de absorção.
• Tempo de contato com a superfície de absorção: Tempos mais longos favorecem maior absorção.

Vias de Administração

• A escolha da via de administração depende da ação desejada (local ou sistêmica), das propriedades físico-químicas do fármaco e do objetivo terapêutico.
• As três principais vias são: enteral, parenteral e local.

Vias de Administração: Enteral

• Efeito sistêmico via sistema digestivo.
• Absorvidas na mucosa e sofrem metabolismo hepático antes da distribuição.
• Inclui as vias oral, sublingual e retal.

Vias de Administração: Enteral - Oral

• Facilidade de auto-administração.
• Redução de infecções sistêmicas.
• Facilita a intervenção em casos de overdose ou toxicidade.
• A absorção pode ser limitada.

Vias de Administração: Enteral - Sublingual

• Rápida absorção pela rede de capilares sublinguais.
• Baixa incidência de infeções.
• Evita o ambiente gastrointestinal.
• Evita o metabolismo hepático de primeira passagem.

Vias de Administração: Enteral - Retal

• Limitado metabolismo hepático de primeira passagem.
• Evita o ambiente gastrointestinal.
• Limitações na absorção.

Vias de Administração: Parenteral

• Efeito sistêmico por outra via que não o sistema digestivo.
• Evita a metabolização hepática de primeira passagem.
• Inclui as vias intravenosa, intra-arterial, intramuscular e subcutânea.

Vias de Administração: Parenteral - Intravenosa

• Evita a etapa de absorção.
• Máximo efeito.
• Grande controle da concentração do fármaco em circulação.
• Dificuldade no controle de overdose (incapacidade de retirar de circulação).
• Risco de infeção acrescido.
• Maior incidência de efeitos adversos devido à rápida entrada em circulação de elevadas concentrações de fármacos.

Vias de Administração: Parenteral - Intramuscular e Subcutânea

• Soluções aquosas promovem rápida absorção.
• Suspensões levam a uma absorção mais lenta.

Vias de Administração: Local

• Aplicação direta no local de ação.
• Inclui aplicações epidérmicas ou tópicas, colírios, administração intranasal e gotas otológicas.

Transporte Através da Membrana

• Difusão passiva: Movimento resultado do gradiente de concentração entre dois compartimentos.
• Transporte ativo: Envolve proteínas de transporte específicas e depende de energia.
• Endocitose/exocitose: Transporte de moléculas grandes.

Biodisponibilidade

• Fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica de forma inalterada.
• Fatores que a afetam incluem o metabolismo hepático de primeira passagem, solubilidade do fármaco, sua instabilidade química e a natureza da sua fórmula química.

Distribuição

• Processo pelo qual uma substância se dispersa ou dissemina pelos fluidos e tecidos do corpo.

Definições de Distribuição

• A distribuição do fármaco é o processo reversível através do qual a droga deixa a corrente sanguínea e alcança o interstício (espaço extracelular) e as células (espaço intracelular).
• Os fármacos se movem no organismo de forma livre ou ligados a proteínas plasmáticas (ex: albumina).
• O destino pode ser ter efeito no tecido-alvo, biotransformação, armazenamento ou eliminação.
• A distribuição do fármaco do plasma para o interstício depende do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar (estrutura capilar e estrutura química do fármaco, como a hidrofobia) e da ligação a proteínas.

Permeabilidade Capilar

• Estruturas capilares e suas células tem capacidade de atravessar diferentes membranas.
• A natureza química influencia fortemente a sua passagem nas membranas celulares.
• Hidrofóbicas – capacidade de atravessar a membrana celular
• Hidrofílicas – apenas expostas à membrana basal nas juntas celulares

Ligação a Proteínas

• As drogas podem se ligar a proteínas plasmáticas na corrente sanguínea, uma ligação instantânea e reversível.
• A ligação com proteínas não específicas nos tecidos também pode ocorrer.
• A fração livre depende da concentração do fármaco, da afinidade para locais de ligação e do número de locais de ligação.

Volume de Distribuição

• Volume hipotético de fluído onde o fármaco se pode dissolver.
• Há três possíveis compartimentos funcionais: plasma, líquido extracelular e líquido intracelular.
• Plasma (6% do peso, 4 litros) fármaco de elevado peso molecular ou com afinidade a proteínas plasmáticas.
• Liquido extracelular (20% do peso, 10 litros) fármacos de baixo peso molecular hidrofílicos.
• Liquido intracelular (60% do peso, 28 litros) fármacos de baixo peso molecular hidrofóbicos.
• Volume Aparente (Vd) = Dose total administrada (D) / Concentração no plasma (C)

Metabolismo

• Processo pelo qual o organismo reconhece uma substância estranha e a transforma irreversivelmente em possíveis metabólitos.
• Metabolismo é o processo irreversível através do qual a droga é reconhecida no organismo e biotransformada em metabolitos
• Principal órgão de metabolização é o fígado.
• Objetivos incluem a transformação de fármacos lipofílicos em produtos mais polares, hidrofílicos e hidrossolúveis, facilitando a excreção.
• A metabolização é responsável pela sua biotransformação em metabolitos ativos.

Cinética do Metabolismo

• Velocidade Máxima (Vmax), Concentração ([C]) e Constante de Michaelis (Km).
• Velocidade do Metabolismo = (Vmax * [C]) / (km+[C]).

Cinética de Primeira Ordem

• A doses baixas, o metabolismo é proporcional à concentração do fármaco.
• Quando a dose da droga é baixa, a concentração também o será, com Km muito maior que [C].
• A velocidade do metabolismo é proporcional à concentração, aumentando com a quantidade de droga.

Cinética de Ordem Zero

• A doses elevadas, o metabolismo é constante, independente da concentração.
• Quando a dose da droga é elevada, a concentração também o será, [C] maior que Km.
• A velocidade do metabolismo será constante.
• Enzimas saturadas.

Fases do Metabolismo

Fase I do Metabolismo

• Reações de oxidação, redução e hidrólise.
• Induzem a polaridade da molécula, introduzindo ou desprotegendo grupos funcionais como -OH e -NH2.
• Produtos mais reativos e mais tóxicos.
• Catalisadas maioritariamente pelo sistema do Citocromo P450.

Fase II do Metabolismo

• Reações de conjugação com ácido glucorónico, sulfatos, acetatos ou grupos aminas.
• Produtos menos reativos e menos tóxicos.
• Usualmente produtos não ativos.
• Aumentam a polaridade, hidrofilia e hidrossolubilidade, facilitando a eliminação.

Indutores/Inibidores

• Algumas drogas têm a capacidade de aumentar a síntese de enzimas numa ou mais famílias enzimáticas da citocrómo P450, levando ao catabolismo, redução do tempo de ação e intensidade.

Indutores do Metabolismo

• Aumento da quantidade de enzimas.
• Drogas biotransformadas são mais rapidamente biotransformadas.
• Redução mais rápida da concentração da droga.
• Diminuição da ação farmacológica.

Inibidores do Metabolismo

• Enzimas de P450 a diminuírem a atividade enzimática
• Drogas biotransformadas por estas enzimas não metabolizam tão rapidamente.
• Concentração da droga elevada.
• Potenciação da ação farmacológica.

Eliminação

• Processo pelo qual o organismo elimina a droga.
• Eliminação é o processo através do qual a droga e os seus metabolitos são eliminados do organismo.
• A principal via de eliminação é a filtragem renal.
• Vias menos importantes incluem a hepática (via bílis), intestinal (via fezes), pulmonar e leite materno.

Eliminação Renal

• Ocorre através de filtração glomerolar, secreção tubular proximal e reabsorção tubular distal.
• Variações no pH da urina controlam a eliminação, com ácidos fracos sendo eliminados mais facilmente em urina alcalina e bases fracas em urina ácida.

Papel do Metabolismo na Eliminação Renal

• O metabolismo hepático minimiza a reabsorção passiva, tornando as drogas mais polares e facilitando a sua excreção.
• As reações de fase I adicionam grupos hidroxilo (OH) e removem bloqueios, enquanto as reações de fase II aumentam a polaridade através da conjugação com sulfato, glicina ou ácido glucurónico.
• Se ocorrem mudanças quimicas as drogas irão difundir para o rim em maior concentração.

Análise Quantitativa da Eliminação

• Razão de extração: Razão entre a concentração de fármaco antes e depois da filtragem.
• Clearance (CL): Volume de plasma do qual o fármaco é removido por unidade de tempo, igual ao fluxo de plasma renal multiplicado pela razão de extração. É constante ao longo do tempo
• Razão de eliminação renal: Resultado da multiplicação da clearance pela concentração plasmática da droga. t1/2 = In(2)/Ke t1/2 = 0,693.Vd / CL

Medidas Farmacocinéticas

• Dose (D): Quantidade de droga administrada.
• Intervalo de Dose (τ): Intervalo de tempo entre administrações de doses de um fármaco.
• Concentração Máxima (Cmax): Pico de concentração plasmática do fármaco após a administração.
• Concentração Mínima (Cmin,ss): Concentração mais baixa atingida antes da administração da dose seguinte.

Formulas

• Biodisponibilidade (F): F = AUCoral/AUCinjetada * 100
• Volume de Distribuição (Vd): Vd = D/C0
• Concentração (C0 Css): C0= D/Vd
• Tempo de meia-vida de eliminação (t1/2 ): t1/2 = In(2)/ke
• Clearance (CL): CL = Vd.ke ou CL = D/AUC
• Constante de eliminação (ke): ke = In(2)/t1/2 ou ke = CL/Vd
• Razão de Infusão (kin): kin = Css . CL
• Concentração Steady-state (CSS): Css = kin/ke.Vd = kin/CL (Infusão endovenosa). Css =[1/(ke.Vd)].[(D. F)/Tint] (Dose fixa a intervalo fixo por via oral)

Modelos Farmococinéticos

• Hipóteses criadas para descrever um sistema biológico complexo de forma que seja possível desenvolver equações matemáticas que descrevam a evolução temporal da concentração de um fármaco (e dos seus metabólitos).

Modelos Farmococinéticos: Modelo Não Compartimental

• Altamente dependente da estimativa de exposição total ao fármaco.
• A exposição total à droga é frequentemente estimada pela área sob a curva (AUC) de um gráfico de concentração-tempo.
• A curva é ajustada aos dados sem obedecer a um modelo.

Modelos Farmococinéticos: Modelo Compartimental

• Usa modelos cinéticos para descrever e prever a curva concentração-tempo
• Monocompartimental
• Multicompartimental

Modelo Monocompartimental

• Vê o organismo como um único compartimento homogêneo.
• Assume que a concentração plasmática do fármaco reflete linearmente a concentração em outros fluidos corporais.
• Acredita que a eliminação da droga é diretamente proporcional à sua concentração no organismo, seguindo uma cinética de primeira ordem.
• Depende do pressuposto de uma absorção e distribuição imediata.
• Não reflete totalmente a realidade.

$$Cpt = Cpo . e^{-ke.t} $$ $$Log(Cp₁) = Log(Cpo) – কে/2,3.t$$

Modelo Bicompartimental

• Visa responder à diferente distribuição do fármaco.
• Considera o organismo com dois compartimentos homogêneos: um central (com rápida distribuição) e outro periférico (com menor fluxo sanguíneo).
• Tecidos com distribuições próprias podem estar em qualquer compartimento, conforme a capacidade do fármaco de cruzar barreiras (ex: hemato-encefálica).
• Ainda assim, não consegue prever todas as situações.
• Não considera corretamente a existência das enzimas de metabolização, ou os mecanismos de eliminação.

$$Cpt = Cp01 . e^{-ke(a).t} + CP02 . e^{-ke(b).t}$$

Modelo Multicompartimental

• Fornece uma visão mais realista, pois considera cada tecido com sua distribuição especifica e mais complexa.

• Requer programas informáticos para tratar os dados, devido à complexidade dos cálculos

• Vdf = VdT1 + VdT2 + VdT3 + ... + VdTn

Cinética da Administração Única

• A concentração ao tomar o remédio via i.v (Intra-Venoso) e oral são diferentes.

Cinética do Administração Dose Fixa a Intervalo Fixo

• A Css ( concentração plasmática da droga) tende a ter um estado de estabilidade
• Com a seguinte fórmula: Css =[1/(ke.Vd)].[(D. F)/Tint]