Evoluzione Clonale nei Tumori
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Questions and Answers

Cos'è un clone fondatore secondo la teoria clonale di Nowell?

Un clone fondatore è la prima popolazione di cellule tumorali che si sviluppa da una singola cellula mutata.

Qual è il ruolo della variabilità genetica nella formazione delle cellule tumorali?

La variabilità genetica permette alla cellula di adattarsi all'ambiente e può portare alla selezione di cellule più aggressive.

In che modo gli stimoli esterni e interni influenzano il differenziamento cellulare?

Gli stimoli esterni e interni attivano o inibiscono specifici percorsi che determinano la differenziazione delle cellule pluripotenti in cellule specializzate.

Qual è la differenza tra cellule pluripotenti e cellule unipotenti?

<p>Le cellule pluripotenti possono dare origine a differenti tipi cellulari, mentre le cellule unipotenti possono differenziarsi solo in un singolo tipo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Cosa si intende per instabilità genomica nei tumori?

<p>L'instabilità genomica si riferisce alla predisposizione delle cellule tumorali a presentare mutazioni e variazioni genetiche multiple.</p> Signup and view all the answers

Come influiscono le mutazioni promuoventi sulla cancerogenesi?

<p>Le mutazioni promuoventi sono necessarie per l'ulteriore evoluzione e aggressività delle cellule mutate, contribuendo alla progressione tumorale.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza del controllo trascrizionale nel differenziamento cellulare?

<p>Il controllo trascrizionale regola quali geni vengono espressi, influenzando così il percorso di differenziazione delle cellule.</p> Signup and view all the answers

In che modo un clone tumorale può evolversi nel tempo?

<p>Un clone tumorale può evolversi attraverso l'acquisizione di mutazioni nel genoma, creando cloni successivi con caratteristiche più aggressive.</p> Signup and view all the answers

Quali sono i segnali mitogenici che attivano i proto-oncogeni RAS e MYC?

<p>I segnali mitogenici sono tipicamente fattori di crescita che stimolano la proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Come agisce il TGF-beta nel controllo del ciclo cellulare?

<p>Il TGF-beta esercita un controllo negativo formando complessi con le proteine SMAD2/3 e SMAD4 per attivare p15, che inibisce la CDK4/6.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo della proteina p53 in risposta al danno del DNA?

<p>La proteina p53 attiva la trascrizione di p21, che inibisce le E-CDK2, bloccando il passaggio dalla fase G1 alla fase S.</p> Signup and view all the answers

Che cosa accade quando la cycD è inattivata da p15, p16, p18 o p19?

<p>L'inattivazione della cycD impedisce la formazione del complesso cycD/CDK4/6, inibendo la progressione del ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è la funzione del checkpoint G2-M nel ciclo cellulare?

<p>Il checkpoint G2-M verifica che la replicazione del DNA sia corretta e completa prima della mitosi.</p> Signup and view all the answers

Come influisce l'attivazione delle proteine ATM/ATR sul ciclo cellulare?

<p>Le proteine ATM/ATR attivano p53 o CHK1, che inibiscono la CDC25, bloccando l'avanzamento nella fase M.</p> Signup and view all the answers

Cosa determina la liberazione del fattore di trascrizione E2F nelle cellule trasformate?

<p>La perdita di pRB provoca la liberazione di E2F, che porta a un'ampia trascrizione dei geni responsabili della proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo di p21 nel ciclo cellulare?

<p>Il p21 inibisce le ciclina-CDK, bloccando la progressione dalla fase G1 alla fase S e G2 alla fase M.</p> Signup and view all the answers

Come si verifica la stabilizzazione della cycD durante il ciclo cellulare?

<p>La stabilizzazione della cycD avviene attraverso l'attività di segnali mitogenici che ne promovono la trascrizione e importo nucleare.</p> Signup and view all the answers

Quali segnali possono causare l'inibizione della formazione del complesso cycD/CDK4/6?

<p>I segnali anti-proliferativi inducono la trascrizione di p15, p16, p18 e p19, inibendo così la formazione del complesso cycD/CDK4/6.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo principale della ciclina D nel ciclo cellulare?

<p>La ciclina D garantisce il passaggio dalla fase G0 alla fase G1 e la progressione della fase G1 verso la fase S.</p> Signup and view all the answers

Quali sono i principali punti di controllo nel ciclo cellulare?

<p>I punti di controllo principali sono il passaggio G1--&gt;S e il passaggio G2--&gt;M.</p> Signup and view all the answers

Cosa accade quando il segnale di stimolo per il ciclo cellulare cessa?

<p>La cellula deve bloccare il ciclo, attivando inibitori delle cicline per fermare l'attività delle chinasi.</p> Signup and view all the answers

Qual è la funzione della proteina pRB nel ciclo cellulare?

<p>pRB regola la progressione del ciclo cellulare liberando E2F dopo la fosforilazione.</p> Signup and view all the answers

Qual è il ruolo del TGF-beta nel passaggio da G1 verso S?

<p>Il TGF-beta funge da fattore di controllo negativo, attivando inibitori delle cicline, come p15 e p21.</p> Signup and view all the answers

Cosa rappresenta la fase G0 nel ciclo cellulare?

<p>La fase G0 rappresenta uno stato di quiescenza in cui la cellula non sta proliferando.</p> Signup and view all the answers

Qual è la funzione della ciclina A nel ciclo cellulare?

<p>La ciclina A è coinvolta nel passaggio dalla fase G2 alla fase M e stabilizza il ciclo durante la mitosi.</p> Signup and view all the answers

Cosa accade al complesso ciclina-CDK dopo la fosforilazione dei substrati?

<p>Dopo la fosforilazione, il complesso ciclina-CDK viene degradato.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza della fase G2 nel ciclo cellulare?

<p>La fase G2 è cruciale perché verifica che tutto il DNA sia duplicato prima della mitosi.</p> Signup and view all the answers

Qual è la relazione tra cicline e chinasi nel ciclo cellulare?

<p>Le cicline si associano con le chinasi CDK per attivare la fosforilazione di substrati necessari alla progressione del ciclo.</p> Signup and view all the answers

Cosa implica la presenza di inibitori delle cicline?

<p>Gli inibitori delle cicline impediscono l'associazione della chinasi con la ciclina, bloccando il ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Come la deaminazione di citosina può influenzare il ciclo cellulare?

<p>La deaminazione di citosina può causare mutazioni geniche che rappresentano una firma genica, influenzando il ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Che funzione hanno i complessi CycB-CDK1 e CycA-CDK1?

<p>Regolano il passaggio G2-M e sono cruciali per l'ingresso in mitosi.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'effetto di recettori alterati come TGFbetaR sul ciclo cellulare?

<p>Recettori alterati come TGFbetaR possono stimolare anormalmente la proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'effetto dell'acquisizione di mutazioni successive nelle cellule tumorali?

<p>Le mutazioni successive rendono le cellule tumorali più aggressive e aumentano la probabilità di ulteriori mutazioni.</p> Signup and view all the answers

Cosa stabilisce il modello stocastico nell'evoluzione dei tumori?

<p>Il modello stocastico afferma che ogni cellula ha il potenziale di causare un tumore tramite fattori interni ed esterni.</p> Signup and view all the answers

Qual è la principale differenza tra il modello gerarchico e il modello dinamico nella cancerogenesi?

<p>Il modello gerarchico postula che solo le cellule staminali tumorali possano generare componenti tumorali, mentre il modello dinamico combina selezione ambientale e mutazioni genetiche.</p> Signup and view all the answers

Cosa sono le mutazioni driver e qual è la loro importanza nella cancerogenesi?

<p>Le mutazioni driver sono mutazioni che influenzano direttamente lo sviluppo del tumore, essendo correlate a geni oncogeni e oncosoppressori.</p> Signup and view all the answers

Definisci l'eterogeneità intratumorale e significato nella terapia personalizzata.

<p>L'eterogeneità intratumorale si riferisce alla presenza di diverse sottopopolazioni cellulari all'interno di un tumore, influenzando l'approccio terapeutico.</p> Signup and view all the answers

Qual è la differenza tra mutazioni passenger e mutazioni driver?

<p>Le mutazioni passenger non causano direttamente trasformazione tumorale, mentre le mutazioni driver sono cruciali per l'instaurarsi del cancro.</p> Signup and view all the answers

Come influisce il microambiente intratumorale sulla crescita cellulare?

<p>Il microambiente intratumorale presenta differenze di perfusione che influenzano il metabolismo e la proliferazione cellulare.</p> Signup and view all the answers

Che cosa indica una 'firma genica' in una cellula tumorale?

<p>La firma genica rappresenta la specifica combinazione di mutazioni in una cellula, uniche per ogni tumore.</p> Signup and view all the answers

Qual è il significato della firma genica 3 nel contesto dei tumori?

<p>La firma genica 3 è associata alle mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 ed è specifica per certi carcinomi.</p> Signup and view all the answers

Perché è importante il cut off di 1 g nella diagnosi del tumore?

<p>Il cut off di 1 g rappresenta la massa minima di tessuto tumorale necessaria per essere diagnosticata con certezza.</p> Signup and view all the answers

Che ruolo hanno le mutazioni epidriver nella cancerogenesi?

<p>Le mutazioni epidriver influenzano le modificazioni epigenetiche che possono sostenere lo sviluppo del tumore.</p> Signup and view all the answers

Cosa si intende per eterogeneità intertumorale?

<p>L'eterogeneità intertumorale indica le differenze tra tumori di pazienti diversi, anche se dello stesso istotipo.</p> Signup and view all the answers

Qual è l'importanza del gene epnn2 nei diversi istotipi tumorali?

<p>Il gene epnn2 è mutato in vari istotipi tumorali e influisce sulla produzione di fattori di crescita nel microambiente tumorale.</p> Signup and view all the answers

In che modo le cellule tumorali mostrano adattamenti metabolici?

<p>Le cellule tumorali si adattano utilizzando diversi substrati energetici a seconda del livello di perfusione nel microambiente.</p> Signup and view all the answers

Come si manifestano le mutazioni nel contesto della replicazione del DNA?

<p>Le mutazioni derivano da errori nella replicazione del DNA e nei meccanismi di riparazione durante il ciclo cellulare.</p> Signup and view all the answers

Study Notes

Evoluzione Clonale ed Eterogeneità Genomica nei Tumori

  • La maggior parte dei tumori si origina da una singola cellula che subisce mutazioni e si evolve in una popolazione cellulare tumorale.
  • Le mutazioni, sia interne che esterne, provocano instabilità genomica e promuovono la proliferazione cellulare.
  • Il differenziamento cellulare dipende da controlli strutturali e sovrastrutturali, con la scelta dei geni da trascrivere che influenza lo sviluppo cellulare.
  • Secondo la teoria clonale di Nowell, un clone fondatore con una mutazione iniziatrice subisce ulteriori mutazioni nel tempo, creando popolazioni cellulari sempre più aggressive.

Modelli di Evoluzione Clonale

  • Modello stocastico: Ogni cellula può potenzialmente diventare tumorale, con fattori estrinseci ed intrinseci che influenzano la selezione.
  • Modello gerarchico: Solo le cellule staminali tumorali possono dare origine a componenti tumorali aggressive e metastatiche.
  • Modello dinamico: Combina gli elementi dei modelli precedenti, con cellule selezionate da fattori ambientali e mutazioni genetiche/epigenetiche che contribuiscono alla staminalità.

Evoluzione del Clone Iniziatore

  • I geni driver, come proto-oncogeni, oncosoppressori e geni coinvolti nell'apoptosi, nel riparo e nella proliferazione cellulare, possono subire mutazioni driver durante lo sviluppo.
  • Le mutazioni driver possono accumularsi insieme a mutazioni epidriver e mutazioni passenger, che non hanno un effetto diretto sulla trasformazione cellulare, ma contribuiscono al processo tumorale.

Eterogeneità del Tumore nella Progressione

  • L'eterogeneità intratumorale genera una popolazione cellulare con genotipo e fenotipo diversi.
  • Le cellule tumorali possono avere proprietà diverse, come la presenza di antigeni, la capacità metastatica e la resistenza alla terapia.
  • L'eterogeneità intertumorale porta a differenze tra tumori dello stesso tipo, rendendo cruciale la terapia personalizzata basata sulle caratteristiche molecolari del tumore.

Firme Geniche

  • Le firme geniche sono combinazioni uniche di mutazioni all'interno di una cellula.
  • La prima firma genica, dovuta alla deamminazione delle citosine, è comune a tutti gli istotipi tumorali.
  • La terza firma genica, presente in carcinomi della mammella, dell'ovaio e del pancreas, è correlata a mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2.
  • Altre mutazioni, come quelle nel gene epnn2, possono essere utilizzate per identificare firme geniche legate a specifici istotipi tumorali.

Ciclo Cellulare

  • Il ciclo cellulare è composto da interfase (G1, S, G2) e fase mitotica (M).
  • I punti di controllo del ciclo cellulare garantiscono la replicazione e la divisione cellulare corrette.
  • Le cicline sono proteine cruciali per la regolazione del ciclo cellulare.
  • I complessi ciclina-CDK fosforilano substrati specifici per la progressione del ciclo.
  • Gli inibitori delle cicline bloccano il ciclo cellulare se necessario.

Ruolo del TGF-beta nel Controllo del Ciclo Cellulare

  • Il TGF-beta può esercitare un controllo negativo sul ciclo cellulare, attivando gli inibitori delle cicline p15 e p21.
  • La mutazione del recettore TGFbetaR può portare a un controllo alterato del ciclo cellulare, favorendo la proliferazione tumorale.

Controllo del Ciclo Cellulare da G1 verso S

  • I segnali mitogenici, come l'attivazione di RAS e MYC, possono promuovere la proliferazione cellulare.
  • Il TGF-beta può bloccare il ciclo cellulare attivando p15 e inibendo la CDK4/6.
  • Il danno al DNA attiva p53, che attiva p21 e inibisce il passaggio da G1 a S.

Controllo del Ciclo Cellulare da G1 verso S esercitato da RB-E2F

  • La fosforilazione di pRB da parte di CDK4/6 libera E2F, che promuove la trascrizione di geni per la proliferazione cellulare.
  • La perdita di pRB o degli inibitori del punto di controllo G1-S può portare a un'alterazione del ciclo cellulare e alla proliferazione tumorale.

Controllo del Ciclo Cellulare da G2 verso M

  • Il punto di controllo G2-M verifica la corretta replicazione del DNA.
  • Il danno al DNA attiva ATM/ATR, che fosforila CHK1 e attiva p53, portando alla trascrizione di p21 e al blocco del ciclo cellulare.
  • Questi processi di fosforilazione possono essere bloccati anche da altre proteine, come AURORA.

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Questo quiz esplora l'evoluzione clonale e l'eterogeneità genomica dei tumori. Esamina le teorie di sviluppo tumorale e i modelli evolutivi, inclusi il modello stocastico, gerarchico e dinamico. Scopri le dinamiche che influenzano la proliferazione e il differenziamento delle cellule tumorali.

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