Estereoisomería y Fármacos Quirales

Estereoisomería en la Industria Farmacéutica

• La separación quiral de enantiómeros es cada vez más necesaria en las industrias farmacéuticas, agroquímicas, alimenticias y químicas.
• La quiralidad es una propiedad fundamental de los componentes supramoleculares, incluyendo aminoácidos, enzimas, hormonas, azúcares, péptidos, proteínas, y polisacáridos.
• La demanda de sustancias ópticamente activas puras crece debido a la necesidad de tratamientos seguros y eficaces.
• Los enantiómeros presentan diferentes respuestas biológicas y farmacológicas; una forma enantiomérica puede ser activa, mientras que otra puede ser inactiva o tóxica.
• Es crucial estudiar los efectos farmacológicos de los enantiómeros de los fármacos antes de su comercialización.

Importancia de los Fármacos Quirales

• Los enantiómeros exhiben propiedades fisicoquímicas similares en el cuerpo humano, pero muchas reacciones biológicas son enantioselectivas.
• Los fármacos quirales puros y ópticamente activos son mejores que las mezclas racémicas porque se unen con enzimas, hormonas y otras proteínas estereoselectivas, resultando en buena eficacia y pocos efectos adversos.
• Los organismos reguladores de fármacos en países europeos, Estados Unidos, Canadá y Japón prohíben la venta de la mayoría de los fármacos como mezclas racémicas.
• Algunos países aún comercializan fármacos como mezclas racémicas.
• La toxicidad es mayor al usar fármacos racémicos con dos centros quirales; con más de dos enantiómeros, aumenta la probabilidad de toxicidad y efectos secundarios.

Separación Enantiomérica

• La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) es útil en la separación enantiomérica gracias a su reproducibilidad, selectividad, sensibilidad, rapidez y disponibilidad para una amplia gama de compuestos quirales.
• Existen pocos métodos para fármacos con más de un centro quiral, lo que dificulta la resolución quiral de algunos racematos.
• Los fármacos racémicos deben ser reemplazados por formas homoquirales enantiopuras mediante el uso de tecnología avanzada.

Isómería Óptica en la Realidad

• La estereoisomería influye directamente en el efecto, intensidad y seguridad de los medicamentos.

Talidomida

• La Talidomida es un racemato, una mezcla equimolar de enantiómeros R y S.
• El enantiómero R produce efectos hipnóticos-sedantes y antieméticos.
• El enantiómero S es responsable de acciones inmunomoduladoras y teratógenas.

Ibuprofeno

• Se ha establecido que el S(+)-ibuprofeno es 160 veces más activo que su enantiómero.
• Los profenos sufren inversión quiral in vivo catalizada por enzimas, transformando parte del enantiómero R(-) en la forma activa S(+).

Ketoprofeno

• El Ketoprofeno es racémico, una mezcla de enantiómeros S y R en iguales cantidades.
• El Dexketoprofeno, el isómero S del racemato, se ha desarrollado para potenciar efectos terapéuticos con una dosis menor y disminuir efectos adversos.

Objetivo en Laboratorio

• Un tratamiento farmacológico con el isómero (S) de Ibuprofeno o Ketoprofeno puro tendría las siguientes ventajas:
  • Reducción de la dosis administrada.
  • Disminución de efectos secundarios gastrointestinales directos.
  • Disminución de potenciales efectos adversos asociados a acumulación y mecanismo de acción.
  • Se evitaría la variabilidad de respuesta al no producirse la inversión in vivo.
  • Disminución del tiempo requerido para el desarrollo de la acción terapéutica deseada.
• La obtención de enantiómeros simples muestra la importancia y el interés suscitado en la obtención de ácidos (S) 2-aril propiónicos puros.

Naproxeno

• El naproxeno es una mezcla racémica de los isómeros R y S, con el isómero S teniendo el efecto farmacológico.
• El isómero S está vinculado a los efectos de un AINE, mientras que el isómero R es tóxico para el hígado.
• No se puede comercializar el medicamento como una mezcla de enantiómeros.

Omeprazol

• Estos compuestos tienen un átomo quiral, el azufre con cuatro sustituyentes diferentes.
• El omeprazol se compone de los enantiómeros R-omeprazol y S-omeprazol (esomeprazol).
• La biodisponibilidad, Tmax y la vida media son diferentes entre los enantiómeros.
• El omeprazol tiene una biodisponibilidad del 40 %, alcanzando su concentración máxima entre 30 y 180 minutos, con una vida media de 30 a 60 minutos.
• El esomeprazol tiene una biodisponibilidad del 64-90 %, alcanzando su concentración máxima a los 90 minutos, con una vida media de 60 a 90 minutos.

Citalopram

• El citalopram es una forma racémica con partes iguales de enantiómeros R-citalopram y S-citalopram.
• Las propiedades antidepresivas son atribuibles principalmente al enantiómero S (escitalopram), quien inhibe la recaptación de serotonina.
• El R-citalopram muestra menos propiedades antidepresivas.

Citalopram (Dosis y Efectos)

• Para equivalencia de dosis, hay que dar el doble de Citalopram que de Escitalopram.
• La mitad de Citalopram es R-citalopram, el enantiómero inactivo.
• 10 mg de Escitalopram son más eficaces y rápidos que 20 mg de Citalopram.
• El R-citalopram tiene una leve propiedad antihistamínica e inhibe ligeramente el citocromo P4502D6.
• La inhibición del citocromo puede interactuar con otros fármacos metabolizados por esa vía.
• Las propiedades antihistamínicas de Citalopram incrementan su efecto ansiolítico, hipnótico y podrían aumentar el apetito.

Sulpirida

• La levosulpirida es el enantiómero levógiro (S) de la sulpirida.
• Esta configuración aumenta la afinidad por los receptores tipo 2 de dopamina.
• Tendrá mayor potencia de acción con dosis menores que la forma racémica (R).
• Esta diferencia de afinidad se traduce en diferentes efectos farmacológicos.
• La sulpirida es antipsicótica y galactogénica, mientras que la levosulpirida es procinética.

Levocetirizina

• La levocetirizina es el enantiómero (R) de la cetirizina y el enantiómero más activo de cetirizina.
• Tiene una afinidad dos veces mayor por los receptores H1 que la cetirizina.

Metadona

• La metadona es una mezcla racémica donde el isómero S es el responsable de los efectos analgésicos.
• El isómero R tiene menor efecto analgésico, carece de actividad depresora respiratoria y responsabilidad de la adicción, pero tiene efectos antitusivos.

Salbutamol

• El salbutamol es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S.
• Los efectos broncodilatadores se atribuyen exclusivamente al enantiómero R.
• Un grupo identificó que el enantiómero R en nebulización se asocia con menos efectos adversos que la mezcla racémica en la activación de los receptores beta adrenérgicos.
• El salbutamol se metaboliza principalmente en el hígado, eliminándose rápidamente los metabolitos inactivos por materia fecal.
• El isómero R se metaboliza casi 8 veces más rápido que el S-salbutamol, lo que lleva a una mayor acumulación del enantiómero S en los tejidos.

Warfarina

• La warfarina es una mezcla racémica de dos isómeros ópticamente activos, las formas R y S.
• Estos enantiómeros tienen diferencias en su potencia anticoagulante, metabolismo, eliminación e interacciones con otros fármacos.
• La forma S es tres veces más activa que la R, pero se elimina a mayor velocidad.
• El isómero S se metaboliza por enzimas microsomales hepáticas (citocromo P450) a metabolitos hidroxilados inactivos (hidroxicumarinas), que son excretados en la bilis.
• La forma R se metaboliza por enzimas citosólicas y convertida a alcoholes de warfarina, excretados en la orina, ofreciendo mínima actividad anticoagulante.

Timolol

• El timolol es un fármaco quiral en el que ambos enantiómeros presentan una acción biológica ventajosa.
• El enantiómero S se usa para tratar la angina de pecho y la hipertensión (fuera de Chile).
• El enantiómero R se usa para combatir el glaucoma.

Penicilamina

• El enantiómero S de la penicilamina sirve para combatir la artritis crónica, la enfermedad de Wilson y algunas intoxicaciones.
• El enantiómero R es altamente tóxico para hígado y riñones.
• El medicamento no puede comercializarse como mezcla de enantiómeros.

Tramadol

• El tramadol es un analgésico opiáceo de acción central.
• Tiene dos centros quirales, generando cuatro estereoisómeros.
• Se administra como una mezcla racémica de dos enantiómeros: 1R,2R-tramadol (+TT) y 1S,2S-tramadol (-TT).
• El 1R,2R-tramadol (+TT) es eficaz para la analgesia en traumatismos, cólicos biliares y renales, y dolor crónico.
• Tanto el +TT como el -TT contribuyen al efecto analgésico del tramadol, aunque solo el +TT y su metabolito M1 son agonistas del receptor μ.
• El +TT y el -TT son inhibidores respectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina.

Ketamina

• El poder anestésico de la S(+) ketamina es tres veces mayor que la de R(-) ketamina.
• La R(-) ketamina es solo un agonista parcial, y el doble que la mezcla racémica.
• La recuperación y orientación tras el uso de la S(+) ketamina parece ser mejor que con la mezcla racémica, aunque no hay diferencias significativas en cantidad o calidad de los sueños.
• En ginecología la S(+) ketamina, a dosis equipotentes, provee mejores condiciones operatorias con menor incidencia de movimientos espontáneos y mayor potencia analgésica que la R(-) cetamina o su mezcla.

Levodopa

• Originalmente se administraba la mezcla racémica, la cual causaba efectos secundarios hematológicos como granulocitopenia.
• Ahora el farmaco se comercializa como el isómero S(-).
• Los efectos secundarios son atribuible al isómero R(+).

Metildopa

• La metildopa es eficaz gracias a su isómero S.
• Este isómero S inhibe la Dopa-carboxilasa y reduce la cantidad de norepinefrina a nivel tisular en animales.
• El isómero R es responsable de los efectos adversos.

Grupo Funcional

• Conjunto de átomos que otorga propiedades fisicoquímicas específicas a un compuesto orgánico.
• Los grupos funcionales tienen una función consistente (propiedades y reactividad) independientemente de la molécula en la que se hallen.
• Las biomoléculas contienen muchos tipos y combinaciones de grupos funcionales.
• La estructura, solubilidad y reactividad de una biomolécula son afectadas por el grupo funcional.

Descubrimiento de Fármacos

• Búsqueda de modelo.
• Manipulación del modelo (modificación química).
  • Acciones terapéuticas.
  • Regímenes de dosificaciones.
  • Determinación de formas farmacéuticas.
  • Mayor índice de seguridad.

Farmacóforo

• Conjunto de rasgos estéricos y electrónicos necesarios en una estructura para asegurar interacciones supramoleculares óptimas con un blanco biológico específico.
• Si las moléculas presentan el mismo farmacóforo, reaccionan y se nombran de modo similar, y puede tener una actividad biológica similar.

Cabeza de Serie

• Un modelo natural o sintético que se usa como base o plantilla para sintetizar otros fármacos.
• Son prototipos originales en el desarrollo de fármacos.
• La mayoría de las cabezas de serie han sido modificadas para mejorar la EFICACIA y SEGURIDAD.

Modificaciones Estructurales

• Es la técnica de modificación dirigida se usa como herramienta para diseñar nuevos medicamentos.
• Se cambia la estructura de una sustancia con propiedades medicinales selectas, introduciendo modificaciones para buscar propiedades mejoradas sin alterar el farmacóforo.

Síntesis de Fármacos

• El opio se obtenía a partir del látex de los frutos inmaduros de Papaver somniferum (adormidera).

• Friedrich Sertürner (1783-1841) aisló la morfina del opio.

• El precipitado resultante fue denominado «principium somniferum».

• El producto es ahora denominado morphium.

• El morphium pasó a llamarse Morfina gracias a Gay-Lussac, quien sugirió usar el sufijo -ina para estandarizar los nombres de productos alcalinos de origen vegetal.

• En 1818, Wilhelm Meissner introdujo el término alcaloide para describir las sustancias alcalinas extraídas de plantas.

Alcaloides

• Son sustancias orgánicas nitrogenadas con carácter básico, de origen vegetal mayoritariamente.
• Tienen una estructura química compleja que ejercen acciones farmacológicas muy diversas y una marcada toxicidad.
• Son metabolitos secundarios de plantas y hongos con un nitrógeno heterocíclico procedente del metabolismo de aminoácidos.
• Si proceden de otra vía, se definen como pseudoalcaloides.
• Ejemplos: Cocaína, Morfina, Atropina, Colchicina, Quinina, Cafeína, Estricnina, Nicotina y ergotamina.

Modificaciones Estructurales de la Morfina

• Se hicieron sucesivas modificaciones estructurales en la morfina para que el análogo analgésico mantuviera o mejorara sus propiedades y eliminara a la vez su carácter adictivo.
• La estructura exacta de la morfina se determinó en 1925 y, tomada como una sustancia de partida, fue sometida a diversas alteraciones de orden químico.
• Se modifico su grupo fenólico.
• La acetilación conduce a la síntesis de la heroína, un derivado con adicción extrema.
• La metilación conlleva a la síntesis de la codeína (analgésico, antitusivo).

Hallazgos con la Morfina

• En 1938 fueron descubiertas de modo inesperado las propiedades analgésicas de la meperidina
• Se espera por ello que todas las moléculas que contengan estas agrupaciones sean buenas candidatas buscando un poder analgésico evitando que la característica de adicción.

Farmacóforo de Morfina

• Los enlaces y átomos rojos que se destacan en la morfina y en otras moléculas mantienen inmutables las uniones para que la actividad biológica se haga evidente (farmacóforo que garantiza la adhesión a su receptor).
• A las partes de la molécula se le conoce como auxóforo con respeto a la molécula líder.
• La etorfina ha resultado ser un analgésico 3000 veces más eficaz que la morfina por lo que es usada en veterinaria para inmovilizar mamíferos de gran tamaño.
• La metadona se desarrolló como un medicamento para aliviar las adicciones en heroinómanos en le segunda guerra mundial se une a los mismos receptores generando que tengan un efecto de retención mayor el tiempo a comparación de la heroína.