Errores Innatos del Metabolismo (EIM)

Generalidades de los Errores Innatos del Metabolismo (EIM)

• Sir Archibald Garrod acuñó el término "errores innatos del metabolismo" en 1908, refiriéndose a padecimientos como la alcaptonuria.
• La descripción de la fenilcetonuria en 1934 impulsó la investigación de otros EIM.
• Se han identificado más de 350 EIM, individualmente raros, pero con un impacto significativo en la morbimortalidad genética.
• La incidencia combinada de los EIM es de aproximadamente 1 en 2,500 nacimientos.
• Se estima que el 2% de los ingresos a urgencias podrían estar relacionados con manifestaciones metabólicas agudas de EIM.

Metabolismo y EIM

• El metabolismo abarca los procesos químicos celulares que convierten los macronutrientes en energía.
• Cada proceso metabólico es una secuencia catalítica mediada por enzimas codificadas por genes.
• Las mutaciones pueden disminuir la eficacia de las enzimas, impidiendo el metabolismo normal.
• La mayoría de las enfermedades metabólicas monogénicas (EIM) siguen patrones de herencia mendeliana.
• La herencia autosómica recesiva es común, requiriendo investigar consanguinidad y antecedentes familiares de cuadros similares.
• Las principales vías metabólicas afectadas por EIM son las de carbohidratos, lípidos, aminoácidos, ácidos orgánicos, ciclo de la urea, obtención de energía y metabolismo de metales pesados.

Errores en el Metabolismo de Carbohidratos

• La mayoría de los EIM involucran errores en el metabolismo de carbohidratos.
• Incluyen diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), intolerancia a la lactosa, hipolactasia, galactosemia clásica, fructosuria e intolerancia hereditaria a la fructosa.

Diabetes Juvenil de Inicio en la Madurez (MODY)

• MODY es un subtipo monogénico de diabetes causado por mutaciones que alteran la secreción de insulina en las células beta pancreáticas.
• Existen varios subtipos de MODY según el gen afectado: MODY2 (8-63% de los casos), MODY3 (21-64%), y otros raros o desconocidos.
• La mutación en el gen de la glucoquinasa es una causa común de MODY.
• La afectación de ambos genes puede resultar en diabetes mellitus neonatal permanente.

Intolerancia a la Lactosa e Hipolactasia

• La capacidad de metabolizar la lactosa depende de la enzima hidrolasa floricina lactasa en el borde intestinal en cepillo.
• Generalmente, la actividad intestinal de la lactasa disminuye después del destete (hipolactasia del adulto).
• La hipolactasia del adulto es frecuente, causando dolor abdominal y síntomas similares al síndrome de intestino irritable.
• El gen de la hidrolasa se localiza en el cromosoma 2.
• La mutación que elimina la actividad de la lactasa causa déficit congénito de lactasa, produciendo diarrea grave y malnutrición en la infancia.

Galactosemia

• La galactosa degradada de la lactosa se fosforila a galactosa-1-fosfato, luego se transforma en glucosa-1-fosfato y UDP-galactosa, mediante la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa.
• La UDP-galactosa-4-epimerasa cataliza la interconversión entre UDP-galactosa y UDP-glucosa.
• Una mutación en el gen que codifica la galactosa-1-fosfato uridil transferasa causa galactosemia.
• La galactosemia afecta aproximadamente a 1 de cada 50,000 recién nacidos.

Fructosa

• Se describen tres defectos recesivos autosómicos del metabolismo de la fructosa.
• La fructosuria es el más frecuente, causado por mutaciones en el gen que codifica la fructoquinasa, enzima que cataliza el primer paso en el metabolismo de la fructosa.
• La inactivación de la fructoquinasa hepática causa fructosuria asintomática.
• La intolerancia hereditaria a la fructosa se debe a una deficiencia de la fructosa-1,6-bifosfato aldolasa en el hígado, riñón e intestino delgado.
• El déficit de fructosa-1,6-bifosfato hepática produce alteraciones de la glucogénesis, hipoglucemia y acidosis metabólica grave.

Errores en el Metabolismo de Lípidos

• Incluyen déficit de acil-CoA deshidrogenasa de los ácidos grasos de cadena mediana y larga, déficit de colesterol delta 7 reductasa e hipercolesterolemia familiar.
• Los ácidos grasos se movilizan del tejido adiposo durante el ayuno y el ejercicio, transformándose en el principal sustrato para la producción de energía.
• La beta oxidación es un proceso catabólico de los ácidos grasos que ocurre en la matriz mitocondrial.
• Para que se lleve a cabo la beta oxidación el ácido graso debe ser activado para ingresar a la matriz mitocondrial mediante su unión a la enzima Aco-enzima A sintetasa y posteriormente usar como transportador a la carnitina también conocida como vitamina B11.

Déficit de Acil-CoA Deshidrogenasa

• El más frecuente de los EIM de los ácidos grasos es causado por el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de los ácidos grasos de cadena mediana.
• El déficit causado por la de cadena larga es uno de los más graves.

Síndrome de Smith-Lebli-Opitz

• Los individuos sufren una enfermedad recesiva presentando bajos niveles de colesterol con aumento en los niveles de 7 dehydrocolesterol.
• Se caracteriza por alteraciones cerebrales, cardíacas, genitales y en las manos.

Hipercolesterolemia Familiar

• Es una enfermedad hereditaria caracterizada por concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol.
• El defecto se debe a una mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína LDL.
• La importancia de su diagnóstico radica en las complicaciones cardiovasculares que pueden presentarse.
• El tratamiento dietético es necesario.

Errores en el Metabolismo de Aminoácidos

• Incluyen fenilcetonuria, tirosinemia tipo 1, enfermedad de la orina de jarabe de arce, alcaptonuria, homocistinuria, albinismo oculocutáneo, cistinosis y cistinuria.
• Las proteínas están formadas por aminoácidos con un grupo carboxilo y un radical.
• Algunos aminoácidos son sintetizados endógenamente (no esenciales), mientras que otros deben obtenerse de la dieta (esenciales).

Enfermedad de la Orina de Jarabe de Arce

• Se produce un déficit en el complejo enzimático deshidrogenasa de cetoácidos alfa de la cadena ramificada.
• La orina de los individuos afectados tiene un olor característico a jarabe de arce.
• La detección precoz y la intervención inmediata son esenciales para prevenir daño físico y muerte.

Fenilcetonuria

• Los defectos en el metabolismo de la fenilalanina causan hiperfenilalaninemia.
• La mayoría de los casos se deben a mutaciones en la fenilalanina hidroxilasa.
• El tratamiento implica la disminución de la ingesta de alimentos con fenilalanina.
• En mujeres embarazadas, los niveles elevados de fenilalanina pueden causar retraso en el crecimiento, malformaciones congénitas, microcefalia y retraso mental en el feto.

Tirosinemia Familiar Tipo 1

• Es causada por una deficiencia de la fumarilacetoacetato hidrolasa, el último paso del catabolismo de la tirosina.
• La acumulación de fumarilacetoacetato daña el hígado, resultando en cirrosis progresiva y cáncer.

Trastornos de los Ácidos Orgánicos

• Incluyen acidemia metilmalónica y acidemia propiónica.
• Son causadas por la falta de enzimas mitocondriales involucradas en la degradación de valina, metionina, treonina, isoleucina y ácidos grasos con número impar de átomos de carbono.

Ciclo de la Urea

• Su función principal es prevenir la acumulación de residuos nitrogenados mediante la incorporación de nitrógeno a la urea.
• El déficit de enzimas como ornitina transcarbamilasa, carbamil fosfato sintetasa y argininosuccinato sintetasa provoca la acumulación de precursores de la urea.
• Clínicamente se manifiesta con letargo progresivo y coma, similar al síndrome de Reye.

Defectos en la Producción de Energía

• Incluyen déficit de la citocromo c oxidasa, de la piruvato carboxilasa, de la piruvato deshidrogenasa y de la NADH coenzima Q reductasa.
• La energía celular se produce mediante el catabolismo de glucosa, acetona, aminoácidos y ácidos grasos.
• Los defectos en las vías del metabolismo del piruvato producen acidosis láctica.

Déficit del Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa

• Es el más frecuente de los trastornos del metabolismo del piruvato, caracterizado por acidosis láctica, retraso en el desarrollo y anomalías en el sistema nervioso.

Metabolismo de Metales Pesados

• Las anomalías en la función de elementos traza como cobre, hierro y zinc provocan disfunción orgánica y pueden ser fatales.
• Enfermedades asociadas: enfermedad de Wilson y enfermedad de Menkes (cobre), hemocromatosis hereditaria (hierro), acrodermatitis enteropática hereditaria (zinc).

Enfermedad de Menkes

• El cobre puede ser absorbido, pero no transportado al torrente circulatorio, debido a mutaciones en el polipéptido alfa de la ATPasa transportadora de cobre (ATP7A).

Enfermedad de Wilson

• Hay un exceso de cobre debido a un defecto en la excreción biliar, causado por mutaciones en el polipéptido beta de la ATPasa transportadora de cobre (ATP7B).

Hemocromatosis Hereditaria

• Es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo del hierro, en el cual el exceso de hierro se absorbe y acumula en órganos como el hígado, corazón y páncreas.

Presentación y Diagnóstico de los EIM

• Los EIM pueden presentarse en cualquier etapa de la vida, pero la mayoría se manifiestan en los primeros años.
• En recién nacidos, las manifestaciones sospechosas incluyen rechazo a la alimentación, vómitos, letargo, convulsiones y coma.
• Es importante realizar diagnóstico diferencial con sepsis, hipocalemia, cardiomiopatía primaria y obstrucción pilórica.

Clasificación de los EIM

• Se clasifican según la presentación clínica: intoxicación aguda o intermitente, tolerancia, metabolismo energético alterado y efectos moleculares complejos.

Tamizaje Neonatal

• Es una herramienta de medicina preventiva para detectar enfermedades genéticas al nacer.
• Los criterios para incluir enfermedades en el tamizaje son: alta incidencia, morbilidad grave, tratamiento efectivo disponible, incidencia relativamente alta y procedimientos analíticos rápidos y fiables.
• En México, el tamiz básico contempla fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito, galactosemia e hiperplasia suprarrenal congénita.

Tratamiento de los EIM

• La dieta es la prioridad para controlar la enfermedad.
• Las dietas deben ser diseñadas específicamente para cada caso y supervisadas por equipos multidisciplinarios especializados.
• La dieta debe instaurarse oportunamente para evitar complicaciones y secuelas irreparables.