Ateroesclerosis como enfermedad sistemática

Estructura Normal de las Arterias

• La estructura normal de las arterias se compone de 2 partes fundamentales: células endoteliales (CE) y células musculares lisas arteriales.
• Las células endoteliales (CE) forman parte de la capa endotelial.
• La capa endotelial está directamente relacionada con la formación de ateroesclerosis cuando no funciona de manera adecuada.

Relación con Ateroesclerosis

• Las células que forman normalmente parte de la capa endotelial pueden convertirse en precursoras de ateroesclerosis cuando no funcionan correctamente.

Células Endoteliales (CE)

• Forman la superficie que entra en contacto con la sangre en la íntima de la arteria.
• Poseen un sistema de homeostasis celular que, al alterarse, genera la patogenia de la enfermedad de la ateroesclerosis.
• Son fundamentales para mantener un flujo de sangre normal, ya que generan una gran cantidad de moléculas con propiedades beneficiosas.

Moléculas producidas por las Células Endoteliales

• Proteoglucano (similar a la heparina): disminuye la trombosis intra-arterial.
• Trombomodulina: se une a las moléculas de trombina y tiene propiedades antitrombóticas al activar las proteínas S y C.
• Mecanismos fibrinolíticos potentes asociados a su superficie.
• Plasminogeno tisular (t-PA): contribuye a la prevención de trombosis.

Funciones del Endotelio

• El endotelio es más que una capa en la arteria, tiene funciones importantes en la salud cardiovascular
• Funciones antiinflamatorias, antitrombóticas y anticoagulante para prevenir la formación de trombos
• Función profibrinolitica para disolver coágulos sanguíneos
• Regula la vasodilatación dependiente del Óxido Nítrico (NO) para controlar el flujo sanguíneo
• Función anti-hipertrófica para prevenir el crecimiento anormal de células musculares lisas
• Evita la migración y proliferación de células musculares lisas para mantener la integridad de las arterias

Células Musculares Lisas Arteriales

• Se encargan de controlar el flujo sanguíneo a través de las arteriolas musculares, contrayéndose y relajándose.
• Cuando se ven afectadas por la ateroesclerosis, se contraen de manera anormal, lo que puede provocar vasoespasmo.

Funciones y Características

• Sintetizan la mayoría de la matriz extracelular.
• Pueden migrar y proliferar, lo que es crucial para entender la formación de lesiones hiperplásicas de la íntima y la ateroesclerosis.

Importancia en la Ateroesclerosis

• La formación de lesiones hiperplásicas de la íntima puede generar ateroesclerosis y reestenosis.
• La muerte de estas células puede desestabilizar las placas ateromatosas y llevar a la remodelación ectásica con la formación de aneurismas arteriales.

Fisiopatología de la Enfermedad Coronaria

• A mediados del siglo XIX se tenían 2 corrientes sobre la fisiopatología de la enfermedad coronaria: la primera asumía que la causa era el trombo incorporado a través de la ateroesclerosis, y la segunda atribuía la causa a la reacción inflamatoria.
• Ambas teorías hoy en día se unen porque se sabe que la inflamación y la trombosis están relacionadas para producir esta patología.

Contribuciones Científicas

• Nikolha Anitchkov demostró que el consumo de yemas de huevo por conejos provocaba el desarrollo de “células espumosas” en las arterias, cargadas de lípidos.
• Adolf Windaus demostró que el colesterol LDL generaba placas ateroescleróticas.
• Carl Müller relacionó la enfermedad coronaria con la hipercolesterolemia y la presencia de Xantomas, lo que llevó a considerar la enfermedad coronaria como una enfermedad de almacenamiento de colesterol.

Avances en el Conocimiento

• En la época no se disponía de la coronariografía, por lo que se basaban en hallazgos clínicos y la evolución espontánea de la enfermedad.
• Actualmente se han caracterizado las partículas de lipoproteínas sanguíneas (HDL, LDL, VLDL y triglicéridos), lo que ha permitido conocer más sobre la enfermedad.

Edad y Salud Arterial

• La edad de una persona se refleja en el estado de sus arterias.
• La ateroesclerosis es una enfermedad arterial que implica procesos protrombóticos e inflamatorios.
• La inflamación crónica puede acelerar el envejecimiento de las arterias.
• Un paciente joven con una enfermedad reumatológica avanzada y no tratada puede presentar una condición arterial más avanzada que un anciano.
• La inflamación constante en pacientes con enfermedades reumatológicas puede tener un impacto significativo en la salud arterial.

La Ateroesclerosis

• Comienza con inflamación constante en la capa endotelial, lo que daña el endotelio normal, que es liso y repele los elementos sanguíneos circulantes.

Daño al Endotelio

• El endotelio dañado expresa moléculas de adhesión selectivas que se unen a diversas clases de leucocitos.
• Se caracteriza por niveles elevados de LDL y niveles bajos de HDL.
• Las moléculas mononucleares de sangre periférica se enriquecen con colesterol.
• Hay una recepción inadecuada de los receptores de óxido nítrico, lo que impide la vasodilatación.

Formación de la Placa Ateroesclerótica

• Las células espumosas se adhieren al endotelio dañado y migran a la capa íntima, convirtiéndose en macrófagos.
• El endotelio dañado se vuelve permeable al LDL y otras lipoproteínas ateroesclerogénicas circulantes.
• Se liberan radicales libres que oxidan al LDL.

Acumulación de Células Espumosas

• Las células espumosas se acumulan debajo del endotelio y se convierten en la lesión inicial de la aterosclerosis.
• Estas células espumosas sufren apoptosis, lo que genera una remodelación positiva y expansión.
• La placa ateroesclerótica aumenta de espesor y comienza a invadir la luz arterial, reduciendo el flujo en puntos distales.

Enfermedad asociada al colesterol

• La enfermedad no solo se asocia con el colesterol, sino que también implica la presencia de un antígeno específico.
• El antígeno se encuentra en las células espumosas.
• Las células espumosas generan un aumento de linfocitos.
• El aumento de linfocitos produce daño en dos tipos de células:
  • Célula endotelial
  • Célula muscular lisa

Activación de Plaquetas

• Las plaquetas se activan y liberan mediadores pro inflamatorios preformados de sus gránulos
• La trombina genera modificación de la célula endotelial y de las musculares lisas

Respuesta Inflamatoria

• Las plaquetas liberan mediadores pro inflamatorios que atraen macrofagos
• Los macrofagos realizan mayor liberación de radicales libres y contribuyen a la inflamación
• Se liberan factores pro-coagulantes y citoquinas proinflamatorias que intensifican la respuesta inflamatoria

Sistema Simpático y Cascada Inflamatoria

• El sistema simpático aumenta la liberación de agonistas B3 en respuesta a un infarto, lo que genera mayor ansiedad y un aumento en la producción de progenitores leucociticos a nivel óseo.
• Esta respuesta es unloop de feedback positivo que perpetúa la cascada inflamatoria.

Inicios de los Eventos Ateroscleróticos

• La falla de las células endoteliales provoca la pérdida de homeostasis.
• La inflamación aumenta la cantidad de macrófagos presentes en la zona.
• La modificación de las células de la íntima promueve una mayor proinflamación.
• La formación de trombos es el resultado final de este proceso.

Placa Estable vs Inestable

• La placa estable se caracteriza por tener una arteria con menor lumen arterial (estenótica), pero no necesariamente con una enfermedad que predispone a sufrir un infarto agudo de miocardio (IAM).
• La angina estable se define cuando se presentan placas estables en las arterias.
• La placa inestable, por otro lado, tiene una mayor luz intraluminal (menor estenosis) y es vulnerable a la ruptura y el IAM debido a un gran núcleo lipídico y una cubierta fibrosa menor.

Características de la Placa Estable

• Mayor cantidad de células musculares
• Mayor cantidad de colágeno
• Capa fibrosa aumentada
• No tiene tendencia a producir IAM

Características de la Placa Inestable

• Menor cantidad de células musculares
• Menor cantidad de colágeno
• Gran núcleo lipídico
• Cubierta fibrosa menor
• Tiende a producir IAM debido a la ruptura de la placa

Diagnóstico

• Se pueden diagnosticar mediante procedimientos invasivos con imágenes intravasculares
• Permite tener claridad sobre el tipo de placas que pueden generar un IAM en el futuro

Fronteras para futuros avances en la Enfermedad Ateroesclerótica

• Se ha pasado de investigar el metabolismo del colesterol a estudiar el proceso inflamatorio de la Enfermedad Ateroesclerótica.
• Estudios como CANTOS y CIRT buscan comprender el proceso inflamatorio de la enfermedad.

Búsqueda de moduladores de la inflamación

• Se están buscando moduladores de la inflamación para tratar la Enfermedad Ateroesclerótica.
• La identificación de biomarcadores que reflejen el mecanismo de acción de la inflamación es necesaria.
• Aunque se ha demostrado que hay un proceso inflamatorio, no se ha encontrado un parámetro para medir.

Estudios genéticos

• Se están realizando estudios genéticos a través del CHIP (publicado hace unos años) para identificar pacientes que generan mayor inflamación.
• El objetivo es brindar terapias individualizadas para cada paciente según su respuesta inflamatoria.

Fisiopatología de la Ateroesclerosis

• La Fisiopatología de la Ateroesclerosis ha evolucionado, superando la teoría de que solo se relaciona con los lípidos.

Avances en Biología Vascular

• Los avances en la biología vascular permiten estudiar el comportamiento de las células endotheliales (CE) y células musculares lisas (CML).

Concepto del Ateroma

• El concepto previo del ateroma se mantiene, siendo producto de la proliferación excesiva de CML.

Disfunción de las Células Endotheliales

• La disfunción de las CE produce la injuria, que es clave para la aterogénesis.

Inflamación y Ateroesclerosis

• La inflamación se ha identificado como un mediador clave entre los factores de riesgo y las CE.

Estado Actual del Conocimiento

• Aún falta mucho camino por recorrer en el estudio de la Fisiopatología de la Ateroesclerosis.

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