Ekskresi Obat: Ginjal dan Prosesnya

Ekskresi Obat

• Eliminasi molekul obat dari tubuh terjadi melalui biotransformasi menjadi senyawa inaktif (terutama di hati) atau ekskresi.
• Obat yang larut dalam lemak harus melalui biotransformasi agar menjadi metabolit yang lebih polar sebelum dapat diekskresikan.
• Beberapa obat bersifat polar sehingga dapat dieliminasi langsung, terutama melalui ekskresi sebagai obat utuh dalam urin.

Organ Utama Ekskresi

• Ginjal adalah organ terpenting untuk ekskresi obat.
• Selain ginjal, obat juga dapat diekskresikan melalui empedu, saluran gastrointestinal, paru-paru, keringat, air mata, dan ASI.
• Obat diekskresikan ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya

Proses Ekskresi Obat di Ginjal

• Proses ekskresi obat di ginjal melibatkan filtrasi glomerulus, reabsorbsi pasif, dan sekresi aktif di tubulus proksimal.

Filtrasi Glomerulus

• Molekul obat memasuki ginjal melalui arteriol renal dan masuk ke kapiler glomerular.
• Filtrasi dipengaruhi oleh GFR (Glomerular Filtration Rate) yang normalnya 125 ml/menit.
• Jika molekul obat terikat pada protein, berat molekul meningkat sehingga menurunkan kemampuan melewati pori kapsul glomerular.
• Filtrasi glomerulus tidak dipengaruhi oleh polaritas dan pH.
• Air dan zat terlarut (tidak terikat protein) berukuran lebih kecil dari protein melewati dinding kapiler dan pori kapsul glomerular menuju tubulus ginjal.
• GFR adalah total volume filtrat glomerular yang dihasilkan per unit waktu oleh semua nefron.
• GFR orang sehat sekitar 120 ml/menit, setara dengan 10% dari total aliran darah ginjal.
• Penurunan fungsi ginjal dapat menyebabkan akumulasi obat dan metabolitnya di tubuh.
• Membran glomerular bersifat permeable terhadap molekul dengan berat molekul <30.000, sehingga senyawa seperti elektrolit, solut endogen, dan molekul obat terlarut dalam plasma dapat disaring.
• Filtrasi menghasilkan ultrafiltrat, di mana semua obat bebas akan keluar dalam ultrafiltrat, sedangkan yang terikat protein akan tetap tinggal dalam darah.
• Jumlah obat yang masuk ke dalam tubulus tergantung pada kecepatan filtrasi glomerulus dan kekuatan obat yang terikat plasma; hanya obat bebas yang dapat difiltrasi.

Sekresi Aktif di Tubulus Proksimal

• Molekul obat yang tidak tersaring (dengan berat molekul besar) meninggalkan glomerulus melalui arteriol eferen.
• Molekul obat yang tidak tersaring menuju kapiler di permukaan tubulus proksimal.
• H+, K+, kreatinin, dan molekul obat berpindah dari kapiler peritubular dan disekresi ke sel tubulus menjadi filtrat.

Reabsorbsi Pasif

• Reabsorbsi pasif terjadi di sepanjang tubulus proksimal dan distal.
• Reabsorbsi terjadi hanya pada bentuk nonion obat yang larut dalam lemak yang dapat melewati membran sel.
• Derajat ionisasi bergantung pada pKa dan pH obat atau metabolitnya serta menentukan jumlah obat yang tidak terionisasi yang dapat direabsorbsi.
• Di tubulus ginjal, volume urin mengalami penyusutan hingga 100 kali lipat, sehingga terjadi penyesuaian konsentrasi obat/metabolit yang disaring meningkat.
• Kenaikan ini menyebabkan terjadinya gradien konsentrasi yang dapat menyebabkan obat berdifusi keluar dari lumen tubular hingga mencapai perivascular, memungkinkan obat kembali ke sistemik.
• Molekul obat yang diarahkan menuju tubulus distal meningkat konsentrasinya dan dapat keluar sampai ke perivascular,bersama air, gula dan asam amino
• Molekul obat dalam bentuk tidak bermuatan listrik akan berdifusi keluar dari lumen tubular untuk kembali direabsorbsi ke sirkulasi sistemik.
• Manipulasi pH urin dapat meningkatkan fraksi obat yang terionisasi, meminimalkan jumlah obat yang berdifusi keluar lumen dan meningkatkan ekskresi obat.

Manipulasi pH Urine

• Pemanfaatan untuk mempercepat ekskresi ginjal pada kasus keracunan obat asam atau basa, misalnya alkalinisasi pada urine untuk keracunan salisilat.
• Ketika pH urine ditingkatkan dari 6 menjadi 8, ekskresi salisilat dapat meningkat.
• Peningkatan aliran urin menyebabkan penurunan reabsorbsi obat sehingga meningkatkan ekskresi obat, terlihat pada forced diuresis.
• Ekskresi melalui ginjal akan berkurang apabila terjadi gangguan fungsi ginjal.

Ekskresi Obat melalui Empedu

• Transporter membran P-gp dan MRP terdapat di membran kanalikulus sel hati dan mensekresi aktif obat-obat dan metabolit ke dalam empedu dengan selektivitas yang berbeda.
• MRP berperan untuk anion organik dan konjugat (glukuronat dan konjugat lain).
• P-gp berperan untuk kation organik, steroid, kolesterol, dan garam empedu.
• P-gp dan MRP juga terdapat di membran sel usus, sehingga sekresi langsung obat dari darah ke lumen usus juga terjadi.
• Obat dan metabolit yang larut lemak dapat direabsorbsi kembali ke dalam tubuh dari lumen usus.
• Metabolit dalam bentuk glukuronat dapat dipecah dulu oleh enzim glukuronidase yang dihasilkan oleh flora usus menjadi bentuk obat awalnya (parent compound).
• Pada kasus keracunan merkuri, dapat diberikan resin secara oral yang akan berikatan dengan dymethil merkuri dan dieksresikan melalui empedu, untuk mencegah reabsorbsi dan toksisitas.
• Siklus enterohepatik dapat memperpanjang efek suatu obat, misalnya ezetimibe.

Ekskresi melalui Paru

• Ekskresi melalui paru terutama untuk eliminasi gas anestetik umum.
• Beberapa faktor yang mempengaruhi eliminasi gas anestetik:
  • Sifat fisikokimia zat
  • Pulmonary ventilation
  • Pulmonary blood flow
  • Kelarutan dalam jaringan dan darah.

Ekskresi Obat dalam ASI

• Ekskresi obat dalam ASI jumlahnya sedikit.
• Dapat menimbulkan efek samping pada bayi yang menyusu.
• ASI lebih asam daripada plasma, sehingga lebih banyak obat basa yang terdapat dalam ASI.
• Beberapa obat yang dapat menimbulkan efek yang tidak diinginkan pada bayi yang menyusui: salisilat (dosis tinggi), antikoagulan (phenindione), sulfonamid, alkaloid ergot, etanol, urea.

Ekskresi Obat dalam Saliva

• Kadar obat dalam saliva sama dengan kadar obat dalam plasma, sehingga saliva dapat digunakan untuk mengukur kadar obat jika sulit memperoleh darah.

Waktu Paruh (T1/2)

• Waktu paruh (t₁/₂) adalah rentang waktu di mana kadar obat dalam plasma menurun sampai separuhnya.
• Waktu paruh (t₁/₂) merupakan parameter farmakokinetik.
• t₁/₂ = (0.693 x Vd) / Cl, di mana Vd adalah volume distribusi dan Cl adalah clearance.
• Waktu paruh (t₁/₂) digunakan untuk mengetahui durasi aksi setelah pemberian dosis tunggal.
• Setelah pemberian dosis tunggal, panjangnya (t₁/₂) sama dengan panjangnya konsentrasi dalam plasma yang masih ada dalam effective range.
• Waktu paruh (t₁/₂) digunakan untuk mengetahui waktu yang dibutuhkan untuk mencapai steady state dan frekuensi pemberian obat.

Kondisi yang Menurunkan t₁/₂

• Peningkatan aliran darah renal atau hepatik.
• Penurunan ikatan dengan protein (protein binding).
• Peningkatan metabolisme obat, misalnya interaksi obat yang meningkatkan metabolisme obat.

Kondisi yang Meningkatkan t₁/₂

• Penurunan aliran darah renal atau hepatik, misalnya pasien syok kardiogenik, gagal jantung, atau perdarahan.
• Berkurangnya kemampuan untuk mengekstraksi molekul obat dari plasma, misalnya gangguan ginjal.
• Berkurangnya metabolisme obat, misalnya gangguan hepar atau interaksi obat yang menghambat metabolisme.

Pengaturan Dosis pada Pasien dengan Gangguan Ginjal

• Perlu penyesuaian dosis obat.
• Gangguan ginjal menyebabkan penurunan GFR, selanjutnya menurunkan ekskresi obat melalui ginjal, sehingga meningkatkan risiko overdose.
• Akibatnya, dosis/frekuensi pemberian obat perlu diturunkan.
• Jika pasien menjalani hemodialisis (HD), perlu diperhatikan apakah obat tercuci atau tidak; jika ya, maka perlu penambahan dosis obat.