Diurétiques et Système Cardiovasculaire

• Le cours porte sur les diurétiques, des médicaments utilisés dans le système cardiovasculaire.

Généralités

• Les diurétiques sont parmi les premiers traitements de l'hypertension artérielle, utilisés depuis les années 1950.
• Les diurétiques mercuriels furent une étape importante dans le développement des diurétiques modernes.
• Initialement employés contre les œdèmes, les diurétiques sont devenus le premier choix pour l'hypertension, malgré l'arrivée d'autres classes d'antihypertenseurs comme les β-bloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et les antagonistes de calcium.
• L'usage des diurétiques s'est accompagné d'une meilleure compréhension du néphron et des mécanismes complexes qui régulent le mouvement des ions à travers les membranes cellulaires.

Rappels Physiologiques

• L'homéostasie de la volémie est une fonction essentielle du rein, contrôlant l'excrétion du sodium et de l'eau pour maintenir l'équilibre entre l'apport digestif et l'élimination urinaire via le néphron (1 million par rein).
• La régulation de la volémie inclut le débit sanguin rénal, la filtration glomérulaire, et la réabsorption tubulaire du sodium et de l'eau.
• Cette régulation est gérée par des systèmes hormonaux et des médiateurs tels que le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'hormone antidiurétique, les kinines, les prostaglandines et les facteurs natriurétiques.
• Le système urinaire maintient l'homéostasie en sécrétant et en excrétant l'excès d'eau et de solutés sous forme d'urine.
• Le néphron est l'unité fonctionnelle du rein, répartie entre le cortex et la médulla, composé d’un glomérule, du tube contourné proximal, de l’anse de Henlé, du tube distal et du tube collecteur.
• La filtration glomérulaire permet à toutes les substances dissoutes de passer à travers la membrane du glomérule, sauf les molécules de poids moléculaire supérieur à 60KD.
• L'osmolarité de l'ultrafiltrat glomérulaire et sa concentration en électrolytes sont identiques à celles du plasma, avec 180L/24h contenant 600g de NaCl excrété, ce qui souligne l'importance de la réabsorption.
• La réabsorption tubulaire est le processus par lequel un soluté passe de la lumière tubulaire vers le sang.
• La sécrétion est le processus inverse, où un soluté passe du sang vers la lumière tubulaire.
• L'excrétion est le processus d'élimination d'un soluté dans l'urine, vers la vessie.
• Le débit excrété est le débit filtré moins le débit réabsorbé, plus le débit sécrété.
• Trois mécanismes distincts contrôlent l'entrée du sodium de la lumière vers la cellule dans le tube contourné proximal (TCP) : diffusion passive, échangeur Na/H, et cotransport Na-glucose/Na-AA.
• La branche descendante de l'anse de Henlé est naturellement perméable à l'eau.
• La branche ascendante est imperméable à l'eau, mais perméable aux solutés.

Définitions des diurétiques

• La diurèse est définie comme le volume d'urine sur 24 heures.
• Les diurétiques sont des médicaments qui augmentent la diurèse.
• Les diurétiques inhibent la réabsorption rénale du sodium, entraînant une élimination urinaire d'eau et de sodium.
• Ils sont utilisés dans le traitement des états œdémateux et de l'hypertension artérielle.

Classification des Diurétiques

• Selon le site d'action sur le néphron :
• TCP : diurétiques osmotiques, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique.
• Anse de Henlé : diurétiques de l’anse.
• Segment initial du TCD : diurétiques thiazidiques.
• Segment terminal du TCD et TC : diurétiques anti-kaliurétiques.
• Selon l'action sur la kaliémie :
• Hypokaliémiants : inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, diurétiques thiazidiques, de l’anse, osmotiques.
• Hyperkaliémiants : non anti-aldostérones et anti-aldostérones.

Diurétiques Osmostiques

• Molécule hydrosoluble qui n'est pas métabolisée, filtrée par le glomérule, et qui subit une faible réabsorption contribuant à une pression osmotique du liquide tubulaire et à une réabsorption H2O et Na.
• Indications : oedème cérébral (P. intracrânienne), hypertension intraoculaire (P. intraoculaire) et maintien d’une diurèse élevée lors d’intoxications.

Inhibiteurs de l'Anhydrase Carbonique

• L'anhydrase carbonique, une enzyme contenant du zinc découverte en 1930, se trouve dans divers tissus, y compris le cortex rénal.
• Elle catalyse l'hydratation réversible du dioxyde de carbone et la déshydratation de l'acide carbonique.
• Ces inhibiteurs, dérivés sulfonamides antibactériens, nécessitent un groupe sulfonamide non substitué pour l'activité.
• Les inhibiteurs puissants ont un groupe aromatique attaché au groupe sulfamoyle.
• L’acétazolamide est le chef de file.
• Analogie structurale avec H2CO3 produit à partir du CO2
• Les sulfonamides fixant un groupe aliphatique ne sont pas aussi actifs que ceux fixant un groupement aromatique.
• La substitution de l'azote sulfamoyle abolit l'activité, nécessaire à la liaison à l'AC.
• Mécanisme d'action : Quand l'enzyme est inhibée, cela réduit la génération d'acide carbonique(H2CO3, réduisant carence en H+s'échangeant de le Na dans le filtrat glomérulaire.
• Emplois : diurétique, favorise l’excrétion urinaire de l’eau, Na+, K+, HCO3-, Antiglaucomateux et traitement symptomatique du mal des montagnes

Diurétiques Thiazidiques

• Exemples : Hydrochlorothiazide (ESIDREX) et Indapamide (FLUDEX)
• L’hydrochlorothiazide est un dérivé de la benzothiadiazine.
• Site d’action dans le segment initial du tubule contourné distal
• Inhibent aussi le cotransport Na/Cl (TCD).
• Compétition avec le chlore au niveau du site de fixation dans le tubule
• Au niveau de leur structure, il faut la perte de la = entre 3 et 4 (dans la benzothia diazione) augmente l’intensité deactivité duretique.
• Le groupe sulfamoyle est essentiel pour l’activité duretique.
• Les effets ont progressifs : délai d’action des diurétiques dans l’anse (2 heures après administration orale et durée d’action variable