Conseil génétique et hérédité

• Les points clés du conseil génétique et hérédité sont les différents modes de transmission, savoir lire un arbre généalogique, et savoir utiliser la loi de Hardy-Weinberg.

Le Conseil Génétique

• Le conseil génétique est une consultation médicale spécialisée axée sur le risque de maladies génétiques dans une famille.
• Le but est d'établir un diagnostic précis, d'anticiper l'évolution de la maladie, d'améliorer la prise en charge et d'évaluer les risques de récurrence.
• Il permet de discuter des options de prévention et d'établir une stratégie, tout en respectant les souhaits et les considérations du patient.
• Le rôle n'est pas de donner des conseils directifs, mais fournir des informations au patient.
• Se distingue par sa dimension familiale plutôt qu'individuelle, concernant souvent un couple.
• Peut s'appliquer à un enfant à naître, une grossesse en cours, ou un fœtus avec un diagnostic de maladie grave.
• La prévention peut impliquer le dépistage des porteurs sains et la diffusion d'informations au sein de la famille.
• Des traitements préventifs ou des ajustements au niveau de l'hygiène de vie ou de l'alimentation peuvent être proposés.
• D'autres approches préventives incluent la surveillance de futures grossesses avec un diagnostic prénatal, ou l'exploration de méthodes alternatives de reproduction, comme l'adoption, le don de gamètes, ou le diagnostic préimplantatoire.

Généralités sur les maladies génétiques

• Plus de 7000 maladies génétiques sont connues, variant de bénignes à très graves.
• Elles résultent d'anomalies dans un gène ou un chromosome.
• Elles ne sont pas toujours héréditaires et peuvent survenir de novo.

Maladies génétiques les plus fréquentes

• Chez l'adulte : hypercholestérolémie familiale (1/200), hémochromatose (1/400).
• Chez l'enfant : trisomie 21 (1/800), mucoviscidose (1/2500-1/3500), drépanocytose (1/1700 en France en 2015), amyotrophie spinale (1/3000), surdités congénitales (1/3000).

Maladie rare

• Une maladie rare affecte moins d'une personne sur 2000.
• 70 à 80 % des maladies rares sont d'origine génétique, mais elles peuvent aussi être causées par des infections, des allergies ou d'autres facteurs externes.

Prévalence

• Plus d'une personne sur 10 est atteinte d'une maladie génétique.
• Chaque individu est porteur d'au moins 3 mutations récessives.

Risque de récurrence

• L'estimation du risque de récurrence est un élément central du conseil génétique.
• Idéalement, elle est basée sur la nature génétique de la maladie en association avec l'arbre généalogique de la famille.

Risque empirique

• Pour les maladies chromosomiques et multifactorielles, les risques de récurrence sont empiriques.
• Il s'appuie sur des données statistiques ou épidémiologiques plutôt que sur un modèle théorique.
• Pour un couple sans risques génétiques connus, le risque empirique est de 3% pour un enfant avec déficience intellectuelle, 3% pour une malformation congénitale majeure et 4,5% pour les deux combinés.

Arbre Généalogique

• L'arbre généalogique permet de visualiser l'histoire familiale sur environ trois générations.
• Il utilise des symboles standards: un carré représente un homme et un cercle une femme.
  • Vides si la personne est saine.
  • Plein si la personne est atteinte.
  • Partiellement rempli si la personne est porteuse saine.
• Une fausse couche est représentée par un gros point.
• Un individu décédé est barré.
• Le patient consultant est indiqué par une flèche et est appelé "cas index" ou "probant".
• Une union sans descendance est représentée par un T inversé.
• Une union entre apparentés est indiquée par un double lien.

Examens cliniques et complémetaires

• Après avoir établi l'arbre généalogique, un examen clinique attentif et des examens complémentaires sont réalisés pour orienter et préciser le diagnostic génétique.
• L'examen clinique et le bilan paraclinique se concentrent d'abord sur les personnes atteintes.
• Des photos et une analyse morphologique détaillée appelées dysmorphologie peuvent aider au diagnostic des patients.
• Des examens de fœtopathologie pour les fœtus ou les nouveau-nés décédés, y compris des autopsies, peuvent être nécessaires.

Hérédité mendélienne

• Tout d'abord, cette analyse permet de reconnaître si la maladie suit une hérédité mendélienne.
• On utilise le terme d'hérédité mendélienne, ou d'hérédité monogénique ou encore monofactorielle, pour caractériser la transmission des maladies dues à une mutation dans un seul gène
• Ce mode de transmission suit les lois de Mendel qui définissent la manière dont les gènes se transmettent de génération en génération, d'où l'usage du terme «mendélienne».
• Gregor Mendel était un botaniste contemporain de Charles Darwin au 19ème siècle.
• Grâce à ces lois, il est considéré comme le père fondateur de la génétique.
• Il faudra prendre en compte l'existence de consanguinité dans la famille pour cette analyse

Limites de l'hérédité mendélienne

• Les familles peuvent être trop petites ou il peut n'y avoir qu'un seul cas.
• L'hétérogénéité génétique se produit lorsqu'une même maladie peut être causée par des altérations de plusieurs gènes avec des modes de transmission différents

Modes de transmission classiques

• Hérédité autosomique dominante (AD).
• Hérédité autosomique récessive (AR).
• Hérédité liée à l'X :
• Dominante (XLD).
• Récessive (XLR).
• Hérédité mitochondriale.
• Hérédité chromosomique.
• Les remaniements chromosomiques se transmettent de façon spécifique selon le type de remaniement; c'est l'hérédité chromosomique.
• Si l'altération causale touche l'ADN mitochondrial, la maladie suivra une hérédité mitochondriale.
• Le reste du génome est organisé dans le noyau sous forme de chromosomes.
• Pour chaque paire, il y a un chromosome d'origine paternelle et un chromosome d'origine maternelle.
• Les 22 premières paires sont appelées « autosomes ».
• La 23e paire est le chromosome sexuel X et Y, également appelé « gonosomes ».
• Les maladies autosomiques sont dues à des mutations de gènes localisés sur les autosomes, et les maladies liées à l'X sont causées par des mutations de gènes situés sur le chromosome X.

Autosomique dominante (AD)

• Une personne hérite une copie normale du gène d'un parent et une copie anormale de l'autre parent, la copie anormale étant dominante.
• Tout porteur du gène muté sera atteint de la maladie, même si l'autre copie du gène est saine.
• Il suffit d'acquérir un seul gène muté sur deux pour exprimer la maladie, avec un risque d'être atteint de 50 %.
• Parfois, une maladie létale ne peut pas être transmise dans la famille et est alors considérée comme « sporadique ».
• La transmission est verticale, c'est-à-dire de génération en génération, et touche autant les hommes que les femmes.
• L'on peut identifier l'ancêtre fondateur dans l'histoire familiale, étant le premier membre de la famille avec l'accident génétique transmis ensuite sous un mode autosomique dominant.

Transmission autosomique

• ++si la maladie est létale
• Illégitimité (le père n’est pas le père biologique)
• Néo-mutation (l’accident génétique ne vient pas des parents)
• Pénétrance incomplète (les porteurs de la mutation qui ne sont pas tous atteints de la maladie) et/ou expression retardée (si l’âge de regarder un membre de la famille est trop tôt et qu’il n’exprime pas encore la maladie, il sera considéré comme sain à tort)
• 50% de risque de transmettre l’allèle muté de la part d’un parent atteint
• 1% pour une personne saine (mosaïsme germinal rare) → On parle de mosaïque germinale quand l’accident génétique est présent dans une partie des cellules germinales des gonades

Autosomique récessive (AR)

• Une personne doit hériter de deux copies défectueuses du même gène pour développer la maladie génétique (une copie de la mère, une copie du père).
  • Risque de 25% d'être atteint.
  • Risque de 50% d'être hétérozygote sain (porteur d'un seul gène muté, non malade mais capable de transmettre).
  • Risque de 25% d'être homozygote sain (sans gène muté).
• Une personne qui hérite une seule copie défectueuse du gène et que l'autre copie est normale devient un "porteur sain", il n'est pas malade, mais peut transmettre la maladie à ses enfants.
• Les personnes atteintes d'une maladie AR sont porteuses d'altérations sur les deux copies du gène et peuvent être porteuses d'altérations homozygotes ou hétérozygotes composites
• L'expression double hétérozygote est réservée aux cas où il y a une mutation à l'état hétérozygote et ou sur deux gènes différents
• La transmission est horizontale et est visible dans les grandes fratries
• Les hommes et femmes sont touchés
• Ce mode de transmission est favorisé par la consanguinité ou un effet fondateur.

Transmission liée à l'X

• Liées à une mutation sur le chromosome sexuel X.
• Sont majoritairement récessives.

Dans des maladies récessives liées à l'X

• Les garçons seront préférablement ou plus sévèrement touchés car ils n'ont qu'un seul chromosome X, et donc n'ont pas de copie saine en cas de mutation.
• Les filles ont plus de chances de pouvoir compenser le gène défectueux.
• Les femmes peuvent être porteuses saines de ces anomalies.
• Elles ne seront pas malades mai susceptibles de transmettre la mutation à leurs enfants et d'avoir un garçon atteint.

Récessive (Transmission liée à l'X)

• les hommes sont touchés (ils ne possèdent qu'un seul gène X) et les femmes sont conductrices (non malades mais peuvent transmettre la maladie)

Dominant (Transmission liée à l'X)

• Les hommes et les femmes sont touchés de le même manière

Risques de transmission

• Père: 0% de transmission au fils / 100% de filles conductrices (XL récessive) /atteintes (XL dominant)
• Mère: 50% de fils atteints (XL dominant) / 50% de filles conductrices (XL récessive) / atteintes (XL dominant)
• Les pères ne peuvent pas transmettre la maladie à leurs fils.
• Les maladies touchent aussi bien les hommes que les femmes.

Transmission mitochondriale

• 1000 protéines seules 13 sont codées dans ADN mitochondrial, chaque cellule contient de 100 à 1.000 mitochondries, qui contiennent chacune de nombreuses molécules d'ADN mitochondrial.
• Chaque anneau d'ADN mitochondrial comporte un exemplaire du génome mitochondrial avec 37 gènes.
• Contrairement au génome nucléaire qui est hérité des deux parents, le génome mitochondrial est hérité uniquement de la mère.
• Les spermatozoïdes sont détruits lors de la fécondation.
• Toutes les molécules d'ADN circulaires de la cellule peuvent être identiques ou non.
  • Si les molécules sont identiques, c'est dit homoplasmie.
  • Si les molécules ne sont pas identiques, c'est dit hétéroplasmie.
• Le taux d'hétéroplasmie dans les tissus peut jouer un rôle important dans l'expression de maladies mitochondriales héritées.
  • (L'âge de déclenchement de la pathologie, sa sévérité et les symptômes observés dépendent du pourcentage de mitochondries anormales dans un tissu donné.)
• La transmission se déroule exclusivement maternellement.
• Il n'y a jamais eu de transmission du côté paternel.
• Une mère transmet l'anomalie à tous ses enfants.
• La pénétrance est incomplète et l'expression est variable.
• Le rôle de l'hétéroplasmie

Remaniements chromosomique

• Dans les remaniements chromosomiques, on retrouve des translocations qui peuvent être équilibrées et se transmettre sous forme équilibrée ou déséquilibrée à chaque grossesse.
• Elles sont caractérisées par l'alternance de sujets normaux et atteints sans de prédominance d'un sexe avec une distribution "au hasard".
• Ainsi, elle peut mimer un XLR ou un AR et est difficile à reconnaître

Pénétrance et expressivité

• La pénétrance est la probabilité que le malade soit atteint selon un génotype à risque.
  • Elle est complète (100%) quand tous les individus de génotype à risque sont malades.
  • Elle est incomplète (< 100%) quand une partie des individus de génotype à risque sont malades.
• La pénétrance peut être incomplète selon si la maladie depends l'encadrement ou de l'expression d'un autre gène.
• L'expression retardée est quand l'âge d'apparition des premiers symptômes est variable d'une maladie à l'autre

Risques pour une progéniture

• Si la pénétrance est incomplète, un individu atteint peut être normale et ainsi la transmettre à sa descendance sans le savoir.
• Si la pénétrance est retardée (ex. maladie neurodégénérative et cancer retardé et cancer génétique de l'adulte), un sujet muté devient malade au cours du temps et au moment de concevoir ses enfants, un sujet muté peut encore être asymptomatique
• Si l'individu nouveau à cause d' un accident génétique est survenu dans les gonades d'un des deux parents de la patiente index

Le mosaïcisme

• Le mosaïcisme est la présence chez un individu qui s'est développé à partir d'un œuf fécondé d'au moins deux populations génétiques de cellules de génotypes différents
• L'individu peut avoir à la fois des cellules où la mutation est présentes et d'autres où il n'y a pas de mutation si l'altération génétique s'est produite dans une des cellules de l'embryon tôt
• Les cellules continueront a diviser durant la vie où le développement ou le mosaïsme peuvent concerner les cellules du corps
  • On parle de mosaïsme somatique quand les cellules ne servent pas la repproduction
    • On parle de mosaïsme germinal si ce sont les cellules germinales du un des parents à être affectées
• Les cas de mosaïcisme germinal sont rares, l'altération génétique peut ne pas concerner toutes les cellules germinales
• Ce n'est pas toujours détectable par un prélèvements de ses cellules somatiques

Consanguinité

• La consanguinité est la relation de parenté entre des descendants d'un ou plusieurs ancêtres communs.
• Une union consanguine est un couple où les deux membres du couple ont un ou plusieurs ancêtres communs
• La consanguinité est présent chez un cinquième de la population humaine
• Coefficient de consanguinité (F) est la probabilité pour que les deux allèles chez un individu en un locus donné soient identiques car il vient d'un ancêtre en commun

Calcul Consanguinité

• Recenser tous les individus dans l'arbre généalogique qui sont des ancêtres communs au père et à la mère
• Identifier les chaînes de parenté
  • Trouver les nombre de générations entre l'ancêtre communs et le père
  • Trouver les nombre de générations entre l'ancêtre communs et la mère

Risques liés à la consanguinité

• Concerne particulièrement les enfants issus d'une union consanguine.
• En présence d'antécédents familiaux de maladie autosomique récessive, le risque est considérablement augmenté.
• Absence d'antécédents familiaux :
  • oncle-nièce = 1/8: risque + 5-10%
  • cousin germains: 1/16 -> Augmente les risque d'avoir un arriération et des problèmes à %++
  • cousin issus de germains: 1/64 -> Augmente les risque d'avoir un arriération et des problèmes a +
• La consanguinité augmente considérablement la probabilité de maladies et de malformations mentales

Notion de risque

• La notion de risque varie d'une personnes à l'autre pendant un conseil génétique
• La quantification du risque n'est pas toujours facile à visualiser, surtout lorsqu'on a à faire à un couple qui a déjà eu des enfants qui sont touchés
• Risque à priori: les malformation ou déficience intellectuelle de 1/30 enfants

L'importance de comprendre le % de risque

• Les patients comprennent difficilement le % comme risque et le risque mendélien est identique à chaque grossesse
• Les gens ont tendance à se reporter des risques connus et le risque empirique est multiplié si un patient à plusieurs enfants atteints
• Il est important de comprendre les aspects qualitatifs du risque, parce que les patients ont tendance à s'y reporter plus, même si un % dit autre chose
• (La sévérité est subjective)
• L'échelle du risque (de récidives) est importante
• < 5% = Faible
• 5-10% = Modéré

• 10% = Important

Contraintes réglementaires

• La loi encadre la réalisation des examens génétiques, autorisés seulement à des fins médicales, judiciaires ou de recherche scientifique dans des laboratoires autorisés.
• Un consentement signé est requis pour tout test génétique à des fins médicales, et la personne peut refuser de connaître le résultat.
• Les tests génétiques sur mineurs asymptomatiques sont interdits, sauf s'il y a un bénéfice médical direct.
• La personne doit informer sa famille d'une anomalie génétique grave, ou demander au médecin de le faire en préservant son anonymat.

Diagnostics prénataux et pré-implantatoire

• Les tests génétiques peuvent être réalisés sur le fœtus in utero (diagnostic prénatal - DPN) afin de détecter une affection grave et permettre aux parents de se préparer, de soigner l'enfant à naître ou d'envisager une interruption de grossesse pour raison médicale.
• Le diagnostic préimplantatoire (DPI) est utilisé pour les couples à haut risque de maladie génétique grave, identifie les embryons sains lors d'une fécondation in vitro