Comunicación Celular y Señalización

Biología Celular: Regulación Celular

• Unidad didáctica 10 se centra en la señalización celular.

Guion de la Unidad Didáctica 10

• Explora las moléculas señalizadoras, receptores, funciones y mecanismos de transducción de señales.
• Incluye la transducción de señales y el citoesqueleto, así como las redes de señalización.

Recepción de Señales Celulares

• Todas las células detectan y reaccionan a las señales de su entorno, siendo este proceso vital para su funcionamiento y supervivencia.
• Los organismos unicelulares eucariotas y procariotas son en gran medida autónomos en su respuesta a las señales.
• Los organismos pluricelulares necesitan regular su interacción con el entorno para satisfacer las necesidades del organismo.
• Las moléculas de señalización son secretadas o expresadas en la superficie celular, actuando como mensajeros.
• Los receptores, presentes en las células diana, son los que reciben las moléculas de señalización.

Señalización Celular y Receptores

• Las moléculas señalizadoras varían en su modo de acción sobre las células diana.
• Algunas moléculas pueden atravesar la membrana plasmática y unirse a receptores en el citoplasma o en el núcleo.
• La mayoría de moléculas señalizadoras se unene a receptores en la superficie celular.

Tipos de Señalización Célula a Célula

• La señalización puede ocurrir por contacto directo entre células o mediante moléculas secretadas.
• Las integrinas y cadherinas regulan la proliferación y supervivencia celular en respuesta al contacto célula-célula, además de su función en la matriz extracelular.
• Las células expresan receptores de superficie que reconocen moléculas señalizadoras de células vecinas, regulando interacciones intercelulares en el desarrollo embrionario y mantenimiento de tejidos.

Tipos de Señalización Según la Distancia

• Se diferencian tres tipos de señalización celular según la distancia que recorre la molécula señalizadora.

• Endocrina: Las moléculas (hormonas) segregadas por células endocrinas viajan a través de la circulación para actuar en células diana distantes, como los estrógenos producidos en el ovario que afectan a órganos sexuales femeninos.

• Paracrina: Las moléculas señalizadoras actúan localmente sobre células cercanas, como los neurotransmisores.

• Autocrina: Las moléculas señalizadoras actúan sobre las mismas células que las producen, como en la respuesta inmune de vertebrados a antígenos extraños.

Hormonas Esteroideas

• Las hormonas esteroideas pueden difundirse a través de la membrana plasmática e interactúan con receptores intracelulares en el citoplasma o núcleo.
• Se sintetizan a partir del colesterol.
• La testosterona, estrógeno y progesterona son esteroides sexuales producidos por las gónadas.
• Los corticoesteroides (glucocorticoides y mineralocorticoides) son producidos por la glándula suprarrenal, regulando la glucosa y el equilibrio salino e hídrico.

Otras Hormonas y Moléculas Señalizadoras

• La hormona tiroidea, sintetizada a partir de la tirosina en la glándula tiroidea, es importante para el desarrollo y el metabolismo.
• La vitamina D regula el metabolismo del calcio y el crecimiento óseo.
• El ácido retinoico y sus derivados, sintetizados a partir de la vitamina A, juegan un papel clave en el desarrollo de vertebrados.

Mecanismo de Acción de Hormonas Esteroideas

• Las hormonas esteroideas se unen a receptores intracelulares que actúan como factores de transcripción, regulando la expresión génica.
• Algunos receptores están inactivos sin la hormona y se asocian a proteínas como Hsp90.
• Al unirse la hormona, el receptor se activa y puede asociarse a regiones promotoras de genes diana.
• Otras hormonas se unen directamente al receptor en el ADN.

Óxido Nítrico (NO)

• El óxido nítrico (NO) es una molécula señalizadora paracrina clave en el sistema nervioso, inmune y circulatorio.
• Difunde directamente a través de la membrana plasmática y altera la actividad de enzimas diana, sin unirse a receptores de membrana.
• Tiene una vida media corta y actúa localmente, estimulando la guanilato ciclasa para sintetizar GMP cíclico.
• El GMP cíclico induce la relajación de células musculares y dilatación de vasos sanguíneos a través de la activación de proteína quinasa dependiente de GMP cíclico (PKG).

Neurotransmisores

• Los neurotransmisores son moléculas hidrofílicas que transmiten señales entre neuronas o a otras células diana.
• Son liberados en el espacio sináptico en respuesta a un potencial de acción.
• Muchos receptores de neurotransmisores son canales iónicos regulados por ligando.
• Otros receptores están acoplados a proteínas G, que modulan canales iónicos.

Péptidos como Moléculas Señalizadoras

• En animales, los péptidos constituyen una amplia gama de moléculas señalizadoras.
• Varían en tamaño desde unos pocos hasta más de 100 aminoácidos.
• Incluyen hormonas, neuropéptidos, y factores de crecimiento.
• Estas moléculas no pueden atravesar la membrana plasmática, por lo que actúan uniéndose a receptores de superficie.
• Participan en muchos procesos de señalización celular y pueden estar implicados en enfermedades como el cáncer.

El Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)

• El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es una cadena de polipéptidos de 53 aminoácidos.
• Desempeña un papel importante en el control de la proliferación celular durante el desarrollo embrionario y en el organismo adulto.

Lípidos Como Moléculas Señalizadoras

• Muchos tipos de lípidos actúan como moléculas señalizadoras que, a diferencia de las hormonas esteroideas actúan mediante la unión a receptores de superficie celular.
• Los eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos y leucotrienos) son representativos de estos lípidos.
• Se hidrolizan rápidamente, actuando localmente por vías autocrinas y paracrinas.
• Estimulan funciones como la agregación plaquetaria, inflamación y contracción del músculo liso.
• Todos se sintetizan a partir del ácido araquidónico, derivado de los fosfolípidos por acción de la fosfolipasa A2 (PLA2).
• La transformación del ácido araquidónico es mediada por la lipooxigenasa (LOX) y ciclooxigenasa (COX).
• COX es diana de la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos, disminuyendo la inflamación, agregación plaquetaria y coagulación.

Señalización Celular: Proteínas G y AMP Cíclico

• Los receptores de superficie, incluyendo canales iónicos y receptores enzimáticos, inician la transducción de señales intracelulares.

Receptores Asociados a Proteínas G

• La familia más grande de receptores de la superficie celular transmite las señales al interior de la célula a través de proteínas que unen nucleótidos de guanina, denominadas proteínas G.
• Hay más de mil receptores asociados a proteínas G, incluyendo muchos receptores de hormonas y neurotransmisores.
• Estos receptores están relacionados funcional y estructuralmente, y se caracterizan por tener 7 hélices α que atraviesan la membrana.
• La unión del ligando a estos receptores induce un cambio conformacional que activa una proteína G en el dominio citosólico.
• La proteína G activada se disocia del receptor y transmite la señal a una diana intracelular, como un enzima o un canal iónico. El genoma humano codifica 21 subunidades α, 6 subunidades β y 12 subunidades y diferentes para las proteínas G.
• La combinación particular de subunidades determina la especificidad de la proteína G para un receptor específico.

Regulación de las Proteínas G

• Las proteínas G son heterodiméricas, compuestas por tres subunidades (α, β, γ).
• La subunidad α, unida a GDP, regula la actividad de la proteína G.
• La subunidad α se inactiva por hidrólisis de GTP a GDP, un proceso estimulado por proteínas RGS que actúan como proteínas de activación de la GTPasa (GAP).
• La activación de un receptor estimula la liberación del GDP y su intercambio por GTP.

Vía del AMPc

• El AMPc es un segundo mensajero formado a partir de ATP por la adenilato ciclasa (estimulada por la proteína G) y se degrada a AMP por la AMP fosfodiesterasa.
• La proteína quinasa dependiente de AMPc media los efectos del AMPc en células animales.
• Las subunidades catalíticas liberadas fosforilan residuos de serina en proteínas diana.

Regulación del Metabolismo del Glicógeno por la Epinefrina

• La epinefrina (adrenalina) es una hormona y neurotransmisor que estimula la frecuencia cardíaca y dilata las vías respiratorias.
• Se une a receptores, activando proteínas G que a su vez activan la adenilato ciclasa para producir AMPc
• A su vez, la proteína quinasa A fosforila e inhibe la enzima glucógeno sintasa, que cataliza la síntesis de glicógeno.
• Cada receptor puede activar a 100 moléculas de proteínas G que activan la adenilato ciclasa y la producción de moléculas de AMPc
• La señal se amplifica a través de sucesivos efectores, resultando en la activación de un gran número de enzimas diana intracelulares

Regulación Génica por AMPc

• El aumento de AMPc activa la transcripción génica a través de elementos de respuesta al AMPc (CRE).
• La subunidad catalítica de la proteína quinasa A se traslada al núcleo.
• En el núcleo, esta subunidad fosforila y activa el factor de transcripción CREB (proteína de unión a CRE).
• Este proceso regula la proliferación, supervivencia y diferenciación celular.
• El grado de fosforilación de los sustratos de la proteína quinasa A depende del equilibrio entre la actividad de esta quinasa y las proteínas fosforilasas.
• El GMP cíclico (GMPc) es otro segundo mensajero sintetizado a partir de GTP por la guanilato ciclasa y degradado a GMP por una fosfodiesterasa.
• Las guanil ciclasas pueden ser activadas por ligandos peptídicos, óxido nítrico y monóxido de carbono.

Papel del GMPc en la Fotorrecepción

• En los bastones del ojo, el GMPc interviene en la fotorrecepción.
• La absorción de luz por el retinal activa la rodopsina (receptor acoplado a proteína G).
• La subunidad α de la transducina activa la GMPc fosfodiesterasa, reduciendo los niveles de GMPc.
• La disminución del GMPc resulta en un impulso nervioso debido a su acción sobre canales iónicos de la membrana.

Señalización Celular: Tirosina Quinasas

• Tirosina quinasas y señalización por las vías de las quinasas MAP, las PI3-quinasas y la fosfolipasa C/calcio.

• La familia más grande de receptores acoplados a enzimas son los receptores tirosina quinasas (RTK)

• Los RTK fosforilan residuos de tirosina en proteínas diana.

• Su genoma codifica para 58 RTK.

• La mayoría de los RTK tienen un único polipéptido, pero el receptor de insulina tiene dos pares de cadenas polipeptídicas.

• La unión del ligando activa el dominio quinasa citosólico, fosforilando el receptor y otras proteínas intracelulares.

• La dimerización del receptor, inducida por el ligando, es un paso inicial en la señalización por RTK..

• La fosforilación de tirosinas en el dominio catalítico aumenta la actividad quinasa del RTK.

• La fosforilación de tirosinas fuera del sitio catalítico crea sitios de unión para otras proteínas que transmiten la señal.

Dominios SH2

• La unión de moléculas a los RTK se lleva a cabo a través de dominios SH2, que reconocen tirosinas fosforiladas.
• Estos dominios, de unos 100 aminoácidos, se unen específicamente a secuencias polipeptídicas con tirosinas fosforiladas.
• La asociación de proteínas con RTK fosforilados es el primer paso en la transmisión de señales intracelulares desde la superficie celular.

Receptores sin Actividad Tirosina Quinasa (no-TKR)

• Algunos receptores no contienen actividad tirosina quinasa (TK) pero estimulan TK no unidas covalentemente.
• Estos incluyen receptores para citoquinas (eritropoyetina, interleukina-2) y algunas hormonas polipeptídicas (hormona del crecimiento). Estos receptores se asocian a TK no receptoras, que son activadas por la unión del ligando al receptor.
• Posteriormente, las TK se fosforilan y fosforilan residuos de tirosina, creando sitios de unión para moléculas de señalización intercelular con dominios SH2.

Vía JAK/STAT

• Las quinasas asociadas a receptores de citoquinas pertenecen a la familia Janus (JAK).
• Las proteínas STAT son las dianas de las quinasas JAK.
• Las proteínas STAT forman una familia de factores de transcripción con dominios SH2.
• La fosforilación de STAT promueve su dimerización y translocación al núcleo.
• En el núcleo, actúan como factores de transcripción para genes implicados en la división, supervivencia, activación y el reclutamiento de células inmunes

Señalización de Integrinas

• Las interacciones de la célula con la matriz extracelular desencadenan una cascada de señalización intracelular que afecta la diferenciación, proliferación y el crecimiento.
• La unión a la matriz une las integrinas y activan la FAK por autofosforilación.
• A continuación, Scr se une al sitio de fosforilación de la FAK y fosforila en residuos de Tyr adicionales, que actúan como puntos de otras proteínas de señalización.

Vía MAP y Proteína Ras

• La vía de las quinasas MAP es una cascada altamente conservada de proteínas quinasas en la evolución con un papel central en la transducción de señales en células eucariotas.
• Los elementos centrales de esta vía son las proteínas-Ser/Thr quinasas denominadas quinasas MAP que son reguladores ubicuos del crecimiento y de la diferenciación celular.
• Una familia es la ERK.
• Las proteínas Ras son proteínas de unión a nucleótidos de guanina, alternando entre inactivas formas GDP inactivas y GTP activas.
• La activación de Ras es mediada por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF).
• Ras inactiva por la hidrólisis del GTP por la interacción Ras-GTP con proteínas activadoras de la GTPasa (GAP). La vía de las quinasas MAP es una cascada altamente conservada de proteínas quinasas en la evolución con un papel central en la transducción de señales en células eucariotas.
• Los elementos centrales de esta vía son las proteínas-Ser/Thr quinasas denominadas quinasas MAP que son reguladores ubicuos del crecimiento y de la diferenciación celular.
• Un miebro de esta familia es la ERK.
• Las proteínas Ras GTP alternando las formas.
• GEF activa proteínas Ras mediada al GTP.
• Ras inactiva GTP asa.

Activación de Ras Mediada por TKR

• El factor de crecimiento se une al RTK
• Produce la formación de la estructura
• GEF reclutas
• Puede estimular el interbio cambiode Ras GDP
• Raf, MeK, ERk citoplásmicas

Inducción de Genes

• La actividad transloca
• Enl -1 se une a las cadenas
• Se translocan
• Muchos genes codifican

Cascada de Quinasas Mapa

• Cascada mapas de Quinas - Terminal y 2 Quinesas
• Mapa es de respuesta de creimento
• Estrés celular
• En todos los tipos de células acúan

Señalización de Mapas por Proteínas

• Mapas a proteínas - asociadas
• Protenas de la estuctutura de estructura

Este cuestionario explora los mecanismos de comunicación celular, incluyendo señalización endocrina, paracrina y el papel de las cadherinas e integrinas. Evalúa la comprensión de cómo las células interactúan directamente y responden a señales externas, así como las implicaciones en el cáncer y la acción de fármacos.