Ciclo Celular: Fases G1, S, G2 e M

Visão Geral do Ciclo Celular

• O ciclo celular é composto por quatro fases principais: G1, S, G2 e M, ocorrendo sempre nesta ordem.
• Essas fases permitem que a célula duplique seu material genético antes da divisão e verifique se todos os processos ocorrem corretamente.

Fases do Ciclo Celular

• Fase M: O núcleo e o citoplasma se dividem; compreende a mitose (separação dos cromossomos) e a citocinese (divisão física do citoplasma).
• Após a divisão, a célula avalia se deve se autorrenovar, se diferenciar ou morrer com base nas condições.
• Fase G0: A célula entra nesta fase se as condições induzem diferenciação ou morte programada.
• Fase G1: A célula interpreta sinais do microambiente, de células vizinhas e sinais internos, preparando-se para as próximas etapas do ciclo.
  • A célula cresce, verifica a integridade do DNA e avalia a disponibilidade de mitógenos e nutrientes.
  • Pode permanecer nesta fase por um longo período; se as condições forem adequadas, prossegue no ciclo celular.
• Fase S: O genoma da célula é duplicado uma única vez por meio da replicação; ocorre a síntese de histonas e a duplicação dos centrossomos.
• Fase G2: A célula verifica se o DNA foi duplicado corretamente e se prepara para a fase M.
• As fases G1, S e G2 juntas são conhecidas como interfase.

Modificações Celulares Durante o Ciclo

• Algumas etapas do ciclo celular são marcadas pela duplicação do conteúdo celular, pelo rearranjo de estruturas existentes ou pelo surgimento de novas estruturas nas células.
• Muitas dessas modificações são específicas de determinada etapa do ciclo, como, por exemplo, a replicação do DNA e a duplicação dos centrossomos na fase S ou a montagem do fuso mitótico na fase M.

Centrossomos e Fuso Mitótico

• Os centrossomos orientam a formação do fuso mitótico e são formados por centríolos.
  • Os centríolos são organelas citoplasmáticas com nove trios de microtúbulos arranjados radialmente.
  • Eles organizam o citoesqueleto e formam cílios.
• Na fase S, os centríolos se duplicam e se organizam aos pares.
• Cada par de centríolos é envolvido pelo material pericentriolar (MPC), formando os centrossomos.
• Os centrossomos determinam o arranjo espacial dos microtúbulos, influenciando o formato, a polaridade, a motilidade e a organização do fuso mitótico.
• Cada centrossomo é duplicado uma única vez, e cada célula-filha herda um centrossomo.
• Durante a mitose, os microtúbulos polimerizam-se a partir dos centrossomos em direção à placa metafásica, formando o fuso mitótico.

Duplicação e Segregação de Organelas

• O conteúdo celular, incluindo núcleo, mitocôndrias, retículo endoplasmático (RE), complexo de Golgi e lisossomos, deve ser copiado ou expandido antes da divisão celular.
• As organelas devem ser repartidas entre as células-filhas para que sejam completamente funcionais.
• O RE e o complexo de Golgi aumentam sua massa durante a fase G1, desacoplam-se de suas conexões intracelulares e são divididos em porções menores.
• As mitocôndrias duplicam seu material genético e fragmentam-se antes da divisão celular.

Replicação do Material Genético

• A replicação do DNA deve ocorrer da maneira mais perfeita possível para garantir a integridade do material genético das células-filhas.
• Erros na replicação, na junção de fragmentos de cromossomos ou na segregação podem ser catastróficos, levando à formação de células tumorais, defeitos de crescimento, neurodegeneração e envelhecimento patológico.

Pontos de Checagem

• Momentos específicos do ciclo celular nos quais é verificado se há problemas com a duplicação do material genético.
• Mecanismos ativados (cascata de eventos) verificam e resolvem esses problemas
• Indivíduos com defeitos nas proteínas de verificação desenvolvem a síndrome de instabilidade genômica, predispondo ao câncer.
• Defeitos nos pontos de checagem podem influenciar a segregação dos cromossomos, formando células aneuploides.
• A maioria das alterações no número de cromossomos das células somáticas é incompatível com a vida
• Os defeitos de segregação dos cromossomos durante a meiose têm consequências graves, pois podem causar abortos espontâneos ou síndromes, como a de Turner (menos cromossomos) ou a de Klinefelter (mais cromossomos).
• As fases do ciclo celular são controladas por muitos agentes reguladores que viabilizam ou restringem sua progressão
  • Esses mecanismos garantem que eventos importantes do ciclo, como a replicação do DNA ou a separação dos cromossomos, por exemplo, aconteçam corretamente e no momento adequado.
• Por exemplo, a progressão pela fase G1 inclui os preparativos para que a fase S possa iniciar em seguida.
• Esse controle é muito importante, pois, ao longo do ciclo, podem ocorrer diferentes erros - mutações, deleções, quebras, replicação incompleta do DNA, por exemplo - ou as condições para que a célula gere uma nova célula podem não ser ideais (insuficiência de nutrientes e/ou de mitógenos).

Ciclinas e CDKs

• CDKs (quinases dependentes de ciclinas): enzimas serina/treonina-quinases que fosforilam alvos essenciais relacionados ao controle do ciclo celular.
  • Expressão contínua, mas inativas até se associarem a proteínas ciclinas.
• Ciclinas: proteínas cuja expressão é cíclica, dependente do estágio do ciclo celular.
  • Regulam as CDKs e são periodicamente sintetizadas e degradadas.
• Complexo ciclina-CDK ativado regula diferentes etapas do ciclo.
• As ciclinas são nomeadas de acordo com o estágio celular em que atuam em conjunto com as respectivas CDKs.

Tipos de Ciclinas

• Ciclinas da fase G1.
• Ciclinas da fase G1/S.
• Ciclinas da fase S.
• Ciclinas da fase M.
  • As ciclinas da fase M, em conjunto com as CDKs específicas, formam complexos M-CDK e atuam para a entrada da célula na fase M do ciclo, assim como as ciclinas da fase G1 formam complexos G1-CDK e promovem a progressão da célula pela fase G1, e assim por diante.
• Complexo ciclina-CDK ativa proteínas-alvo específicas que atuam sobre aquela fase do ciclo.
• M-CDKs fosforilam as proteínas condensinas (condensação dos cromossomos mitóticos) e as proteínas laminas (desmontagem do envelope nuclear).
• As S-CDKs catalisam a fosforilação de proteínas que iniciam a replicação do DNA.
• A interação com ciclinas é essencial para a ativação das CDKs, mas muitas vezes não é suficiente.
• As CDKs apresentam uma fosforilação inibitória em um dos seus domínios que deve ser removida.

Inibidores de CDKs (CKIs ou CDIs)

• Proteínas que controlam a atividade do complexo ciclina-CDK.
• Animais com defeitos nessas proteínas apresentam crescimento corporal anormal e hiperplasia de órgãos.
• As CKIs associam-se às CDKs ou aos complexos formados pelas ciclinas e CDKs para inibir sua ação.
• Divididas em duas famílias: INK4 e Cip/Kip.

Famílias de CKIs

• INK4: proteínas p16INK4, p15INK4b, p18INK4c e p19INK4d.
  • Ligam-se às CDKs e impedem sua interação com a ciclina correspondente, inibindo diretamente sua ação.
• Cip/Kip: proteínas p21Cip1, p27kip1 e p57kip2.
  • Inibem a atividade das CDKs através da formação de um complexo trimérico entre as ciclinas, as CDKs e as CKIs.
  • Apresentam capacidade inibitória mais ampla que as INK4, interagindo com vários complexos e inibindo-os em diferentes fases do ciclo.
  • Ao interagir com o complexo G1-CDK, por exemplo, elas previnem a fosforilação de Rb durante a transição de G1 para S, tornando-se importantes mecanismos de regulação do ciclo celular.

Rb e E2F

• A proteína retinoblastoma (Rb) reprime a transição da fase G1 para S.
• Rb exerce atividade inibitória constante no fator de transcrição E2F.
• E2F ativa a transcrição dos genes necessários para a síntese de DNA e de outras ciclinas que atuam nas fases G1/S e S.
• Os complexos G1/S-CDK e S-CDK também fosforilam Rb, retroalimentando positivamente a liberação de E2F.
• Quando o complexo G1-CDK fosforila Rb, uma cascata de reações tem início, resultando na ativação de complexos G1/S CDKs e S-CDKs e na remoção da repressão do ciclo exercida por Rb, tornando possível a progressão da célula para a fase S (ver Figura 10.7).

Complexos SCF e APC

• Complexos proteicos que regulam a proteólise no ciclo celular, promovendo a destruição de ciclinas, CDKs e CKIs.
• SCF: complexo formado por Skp1, Cullin e F-box, que "marca" os reguladores que serão degradados por ubiquitinação.
• APC: complexo que promove a proteólise das ciclinas, das CDKs e das CKIs.
• As proteínas ubiquitinadas são reconhecidas e destruídas pelo proteassoma.

Pontos de Checagem (Revisão)

• Três pontos de checagem em momentos estratégicos do ciclo celular garantem o bom andamento do processo: G1/S, G2/M e ponto de checagem do fuso.
• O ciclo progride à medida que as condições externas e internas da célula estejam favoráveis.
• Se forem detectadas condições que ameacem a qualidade do produto final, vias de sinalização são ativadas nos pontos de checagem interrompendo o ciclo.
  • Essas checagens impedem a divisão da célula se esta estiver com o DNA danificado, se as cromátides não estiverem conectadas aos microtúbulos do fuso ou se o ambiente não for favorável.

Ponto de Checagem do Fuso Mitótico

• Acontece na fase M durante a metáfase.
• Ativado se forem detectados problemas na formação dos microtúbulos do fuso ou se as cromátides não estiverem corretamente conectadas.
• A célula interrompe a progressão até que o fuso seja corretamente formado e as cromátides devidamente posicionadas.
• Garante que a segregação dos cromossomos aconteça adequadamente.
• Caso ocorram defeitos nos microtúbulos ou na conexão com o cinetocoro, o ciclo cessa.

Pontos de Checagem G1/S e G2/M

• Acionados em resposta a danos/quebras no DNA.
• Objetivam repará-lo, prevenindo a transmissão de material genético defeituoso para as células-filhas.
• O ponto de checagem G1/S impede a célula de replicar o DNA danificado (com quebras na dupla-hélice do DNA), e o ponto de checagem G2/M evita que a célula se divida com o DNA incorreto (nucleotídios incorretamente pareados).
• Se os danos forem irreparáveis, as células morrem.
• Defeitos nos pontos de checagem permitem a segregação incorreta dos cromossomos e formação de células tumorais.
• Fase G1 regula a progressão para a fase de síntese

Fase G1

• Ao completar um ciclo, a nova célula avalia as condições para iniciar o próximo. Essa avaliação acontece durante a fase G1.
• Durante a fase G1, a célula inativa temporariamente os complexos ciclina-CDK por meio da destruição proteolítica das ciclinas através da ação do complexo APC e consequente inativação das CDKs.
• Isso é reforçado por ação das CKIs e pela supressão da expressão dos genes das ciclinas.
• Se as condições nutricionais forem insuficientes ou se existirem sinais antiproliferativos no ambiente, as células retardam a progressão do ciclo celular ou até mesmo saem do ciclo, entrando na fase G0.
• Se as condições forem favoráveis, os fatores proliferativos (mitógenos) ativam uma cascata de sinalização intracelular que resulta na transcrição dos genes das ciclinas de G1 (ciclinas D), que se acumula na célula apesar da atividade do APC.
• Ciclinas de G1 não são alvo do complexo APC. Além disso, os complexos G1-CDKs também não são alvos das CKIs; portanto, na fase G1, o APC e a CKI agem em conjunto para inibir as ciclinas-CDKs de outras fases, mas não modulam G1-CDKs quando estas surgem.
• Se todas condições forem favoráveis para a progressão do ciclo, mas ainda forem detectados danos no DNA, a progressão no ciclo será interrompida no ponto de checagem G1/S, prevenindo a duplicação de um DNA com danos.

Fase S

• A replicação do DNA acontece na fase S e é um processo altamente controlado, para garantir que o genoma da célula seja duplicado corretamente e apenas uma vez por ciclo.
• Havendo qualquer erro na replicação ou danos ao DNA, uma sinalização é ativada para que esse processo seja temporariamente interrompido no ponto de checagem até que o problema seja sanado.
• Superado o ponto de checagem G1/S, a célula entra na fase S de modo irreversível, pois o complexo S-CDK fosforila e inativa as ciclinas de G1/S. Esse mecanismo de retroalimentação negativa impede que o ciclo celular retroceda.
  • Se ocorrerem erros ou danos durante a síntese, o ciclo será interrompido novamente mais adiante, no ponto de transição entre as fases G2 e M, que é o ponto de checagem G2/M.
• Esse ponto previne que o DNA danificado seja distribuído para as duas células-filhas durante a fase M, retardando o andamento do ciclo para que o DNA possa ser reparado.
• É importante ressaltar que, na impossibilidade do reparo, as células sofrerão morte celular ou senescência.
  • Esses dois destinos são tão importantes quanto o reparo do DNA. Deficiências no reparo do DNA, na execução da morte celular ou da senescência são causas comuns de tumores.
• Em eucariotos, as células iniciam a replicação em múltiplos sítios de origem de replicação do DNA. Cada fita dupla de DNA serve como modelo para a síntese da nova fita, por isso o primeiro passo é “abrir” a dupla-fita de DNA. A abertura do DNA consiste na separação das pontes de hidrogênio que conectam as duas cadeias de nucleotídios e é promovida pelas helicases.
• O local do DNA em replicação apresenta formato característico que parece um “Y” e recebe o nome de forquilha de replicação As forquilhas de replicação são alvos de pontos de checagem. Quando são detectadas falhas de pareamento de nucleotídios na fita de DNA, vias de sinalização ativam as proteínas quinases ATR (do inglês ataxia-telangiectasia mutated Rad3-related) no local da forquilha. Interrompem a replicação, impedem o desacoplamento das polimerases e evitam o início da fase M do ciclo celular até que o DNA seja completado.
• Quando acontecem quebras na dupla-fita durante a replicação, as células recrutam outra proteína quinase, a ATM (do inglês ataxia-telangiectasia mutated), que irá fosforilar a proteína Chk2 (do inglês “checkpoint kinase 2”), disparando uma sequência de fosforilação de enzimas-alvo e tendo como resultado o reparo da dupla-fita. Replicação só será retomada quando erros e danos forem reparados. Em células animais, a ativação de ATR e ATM resulta na ativação da proteína p53. Esta proteína estimula uma resposta adicional das células aos danos no DNA. Quando ativada, p53 promove a parada irreversível do ciclo ou a expressão de vários genes envolvidos na morte celular ou na senescência.

Fase G2

• Após a fase S, a célula inicia a fase G2, em que irá se preparar para a mitose. Se algum DNA danificado for detectado na fase G2, os pontos de checagem retardarão a passagem para essa fase até que aconteça o reparo.
• A entrada em mitose é regulada pelo complexo M-CDK (CDK1-Ciclina B1) formado na fase G2.
• A S-CDK (que permanece ativa até o fim de G2) ativa a expressão do gene da ciclina M (ciclina B1) nessa fase. complexo M-CDK permanece inativo devido a uma fosforilação inibitória na CDK
• A presença ou ausência do fosfato inibitório é controlada por duas enzimas que desempenham um papel central no controle do ciclo celular: a quinase Wee1 e a fosfatase cdc25.
  • A quinase Wee1 adiciona um fosfato inibitório a M-CDK.
  • A fosfatase cdc25 é acionada, resultando na remoção do fosfato inibitório e na ativação de M-CDK. M-CDK coordena
• Essa regulação tem um mecanismo de retroalimentação positiva muito importante, que torna a ativação da M-CDK “tudo ou nada”.
  • Cdc25 e Wee1 são alvos da própria M-CDK, porém o efeito dela sobre ambas é oposto.
  • A fosforilação de Cdc25 pela M-CDK é ativadora (feedback positivo); em contraste, a fosforilação de Wee1 a inativa (feedback negativo).

Fase M

• A fase M é destinada à segregação das cromátides duplicadas durante a fase S.
• As mudanças morfológicas dos cromossomos, que se condensam, se conectam aos microtúbulos e associam-se às proteínas do fuso mitótico, e se separam de suas cromátides-irmãs.
• Esse processo é dividido em prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase. Alguns autores consideram a citocinese como uma sexta fase da mitose
• A ativação de M-CDK no final de G2 resulta na fosforilação de centenas de substratos.
• Auxiliam em montagem das fibras do fuso, condensação dos cromossomos e alinhamento das cromátides-irmãs na região equatorial da célula (ver Figura 10.21, mais adiante neste capítulo, para mais informações sobre cromátides-irmãs e cromossomos homólogos).
• As M-CDKs fosforilam as laminas da lâmina nuclear, promovendo a desmontagem do envelope nuclear.
• Na metáfase, a checagem do fuso mitótico serve para verificar se ocorreram deficiências na condensação dos cromossomos ou se as cromátides-irmãs não foram corretamente alinhadas e conectadas às fibras do fuso. Nesse ponto, a célula interrompe a progressão até que a montagem das fibras e sua interação com as cromátides sejam corrigidas. Esse ponto de checagem garante que a segregação dos cromossomos aconteça corretamente.

Prófase

• Marcada pela compactação da cromatina, inativação dos complexos de transcrição e interrupção das transcrições.
• O DNA apresenta-se em unidades visíveis denominadas cromossomos. Essa compactação é mediada, em parte, pelas proteínas coesina e condensina, que formam complexos proteicos.
• Os coesinas formam anéis ao redor das cromátides-irmãs mantendo-as unidas, e as condensinas ligam-se e circundam o DNA em múltiplos locais, torcendo a cromatina até que esta se dobre, promovendo seu empacotamento.
• O nucléolo se dispersa e libera suas partículas no nucleoplasma.
• a ação de M-CDK faz com que os Componentes do poro nuclear e fibras de lamina da lâmina nuclear são hiperfosforiladas
• As laminas se dispersem em forma de proteínas solúveis no núcleo, enfraquecendo o envelope nuclear e promovendo seu desmonte.
• A síntese de proteínas diminui com a redução de atividade dos ribossomos.
• Os microtúbulos preexistentes e os microfilamentos de actina perdem sua estabilidade e despolimerizam-se no citoplasma, novos microtúbulos começam a se formar a partir dos centrossomos, iniciando a montagem do fuso mitótico.
• A célula torna-se arredondada e mais simétrica, possibilitando a distribuição uniforme do seu conteúdo entre as células-filhas.

Prometáfase

• Os cromossomos interagem com os microtúbulos do fuso mitótico, conectando-se e garantindo que as cromátides estejam ancoradas nesse fuso antes de sua segregação.
• Cada cromátide apresenta uma região de sequência de DNA especializada que conecta o par de cromátides-irmãs entre si, denominada centrômero.
• Na prometáfase, os centrômeros formam complexos com múltiplos peptídios e proteínas, que se transformam em uma região especializada que recebe o nome de cinetocoro, o qual interage com os microtúbulos.
• Os microtúbulos do fuso mitótico são dinâmicos, polimerizando-se em direção aos cromossomos e despolimerizando-se constantemente, em busca de um cinetocoro.
• Apenas quando todos os cromossomos estão apropriadamente ligados a um microtúbulo do fuso mitótico, a célula passa para a próxima etapa da mitose.

Metáfase

• O alinhamento dos cromossomos na região central da célula estabelece a fase de metáfase.
• Alinhamento na região equatorial coloca todos os cromossomos na mesma “região de partida” antes da separação física das cromátides.
• Os cromossomos alinham-se na região central pela ação dos cromossomos do fuso e das proteínas do cinetocoro. Esse alinhamento é conhecido como placa metafásica.
• Com o surgimento da placa metafásica, a M-CDK fosforila e ativa o complexo APC, promovendo a proteólise das ciclinas M e S, e a consequente inativação das CDKs associadas a essas ciclinas; portanto, a M-CDK promove a sua própria inativação.

Anáfase

• As cromátides são separadas pela ação da enzima separase, que hidrolisa as coesinas que mantêm as cromátides-irmãs unidas.
• Os microtúbulos despolimerizam-se em direção ao seu polo de origem, carregando as cromátides a eles associadas para a periferia da célula
• A força exercida por esses microtúbulos para chegarem ao polo “empurra” esse polo para fora, fazendo com que a célula se torne mais alongada e aumentando a distância entre os polos opostos.
• As movimentações envolvem a dinâmica de polimerização dos microtúbulos e as proteínas motoras associadas. O encurtamento dos microtúbulos que estão conectados aos cinetocoros acontece pela perda de subunidades de tubulina nesses complexos proteicos, fazendo com que o microtúbulo se retraia em direção ao polo de origem. Esse movimento denomina-se anáfase A.
• As proteínas motoras cinesina e dineína presentes no cinetocoro, participam da ligação do cromossomo ao microtúbulo que está se despolimerizando, fazendo com que o encurtamento desse microtúbulo carregue a cromátide para próximo do polo mitótico.
• Os microtúbulos interpolares e astrais ajudam os centrossomos a se afastar uns dos outros, alongando a célula.
• Esses dois movimentos realizados pelas proteínas motoras nos microtúbulos astrais e interpolares integram a anáfase B.

Telófase

• Ao final da anáfase, dois conjuntos de cromossomos são encontrados em polos opostos da célula.
• A inativação da M-CDK promove a desfosforilação de várias proteínas, favorecendo o restabelecimento do envelope e da lâmina nuclear.
• O complexo APC permanece ativo e há aumento da expressão de CKIs, garantindo que as CDKs permaneçam inativas durante a fase G1 das células recém-geradas.
• No começo da telófase, os cromossomos condensam-se ainda mais por causa da atividade da condensina, ficando bem próximos do fuso do polo mitótico.
• As proteínas da região interna do envelope nuclear ligam-se aos cromossomos recém-separados, formando pedaços de envelope nuclear que se conectam entre si e se fundem, criando novo envelope nuclear ao redor dos cromossomos recém-divididos. Nesse ponto, os poros nucleares também se reorganizam, permitindo que a célula reestabeleça a relação entre o nucleoplasma e o citoplasma.

Citocinese

• A separação física das duas células-filhas, ou citocinese, ocorre pelo arranjo bem orquestrado de moléculas do citoesqueleto, que começa muito antes da última fase da mitose.
• A citocinese deve ocorrer exatamente na região que fica entre os cromossomos segregados, conhecida como região interzonal ou zona intermediária do fuso.
• Nessa região interzonal surge um sulco de clivagem, caracterizado por uma leve dobra na superfície celular (como se fosse a “cintura” da célula), que se aprofunda para dentro da célula conforme a mitose progride. A porção intracelular do sulco contém filamentos de actina, miosina II e outras proteínas que se tornam cada vez mais organizadas ao redor da região interzonal
• A miosina II intercala-se entre filamentos de actina, e toda essa estrutura recebe o nome de anel contrátil, por causa da capacidade de contração criada por esse arranjo . A redução de diâmetro desse anel inicia a separação física entre os componentes das duas células-filhas.
• Durante essa contração, os microtúbulos da região interzonal começam a se compactar em uma estrutura eletrodensa denominada “corpo mediano”. Conforme a contração continua e os componentes citoplasmáticos separam-se completamente entre as duas células, as células-filhas permanecem conectadas apenas pelos microtúbulos condensados da região do corpo mediano, formando uma ponte citoplasmática entre as células.

Meiose

• A meiose evoluiu a partir da mitose, esses processos apresentam alguns passos diferenciados.
• Além de ser dividida em duas fases (meiose I e II), na meiose, a fase S é mais longa, os cromossomos homólogos sofrem pareamento e ocorre a recombinação entre cromátides não irmãs durante o pareamento.
• Também ocorre a supressão da separação das cromátides-irmãs durante a primeira divisão meiótica e a ausência de replicação dos cromossomos durante a segunda divisão meiótica.
• Após a replicação do DNA, duas divisões meióticas acontecem sucessivamente, sem a ocorrência de uma nova fase de síntese de DNA.
• Na primeira divisão meiótica, ou meiose I, ocorre a segregação dos cromossomos homólogos; e na segunda divisão meiótica, ou meiose II, ocorre a separação das cromátides-irmãs.
• Nas duas etapas (meiose I e II), a célula passa pelos processos de prófase, prometáfase, metáfase, anáfase e telófase, mas com particularidades que serão apresentadas nas próximas seções.
• Nos mamíferos do sexo masculino, a divisão do citoplasma dos gametas é igual, resultando na produção de grande quantidade de células-filhas semelhantes
• Nos mamíferos do sexo feminino, os gametas apresentam divisão citoplasmática desigual: uma das células-filhas fica com uma grande parte do citoplasma, e a outra recebe uma quantidade mínima, e será denominada “corpúsculo polar”. Essa estratégia garante que o gameta feminino (óvulo) contenha o máximo de nutrientes possíveis para a nutrição inicial do zigoto.

Meiose I

• Dois eventos importantes acontecem na primeira prófase da meiose: o pareamento dos cromossomos homólogos e a recombinação gênica.

Prófase I

• É subdividida em cinco etapas: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese.
• No leptóteno, ocorre o início da compactação da cromatina, e no zigóteno, os cromossomos homólogos maternos e paternos iniciam o pareamento
  • O pareamento promove a formação de locais de interação íntima entre os DNAs dos cromossomos homólogos pareados, formando um arcabouço proteico intitulado complexo sinaptonêmico.
• Nos complexos sinaptonêmicos ocorre a recombinação de segmentos dos dois cromossomos, isto é, ocorre a troca de parte do material genético entre os cromossomos homólogos: essa etapa é denominada “paquíteno”.
• No diplóteno, os complexos sinaptonêmicos desfazem-se; e na diacinese, os cromossomos homólogos com parte do material genético trocado separam-se, em preparação para a primeira divisão meiótica.

Pareamento e Recombinação

• Cada cromossomo contém duas cromátides-irmãs ligadas pelas proteínas coesinas.
• Essas cromátides partem em busca dos seus cromossomos homólogos para realizar o pareamento.
• O conjunto formado pelas cromátides-irmãs e seus cromossomos homólogos recebe o nome bivalente
• Nesses regiões de contato entre os DNAs, ocorrem quebras na fita dupla do DNA das cromátides-irmãs e troca de segmentos de DNA, resultando em uma grande quantidade de eventos de recombinação entre os homólogos
• Após a recombinação, os complexos sinaptonêmicos começam a se dissociar e os cromossomos se reestabelecem. As proteínas condensinas tornam-se bastante ativas na fase de diplóteno, recompactando os cromossomos recém-recombinados. O envelope nuclear começa a se dissolver, preparando a célula para o início da prometáfase I.
• Nos mamíferos, a proteína ligante de DNA – PRDM9 – define locais específicos de recombinação do DNA por meio da metilação da histona H3 na lisina 4 (H3K4me3). Essa assinatura epigenética indica que é uma região onde se iniciam a associação e a recombinação dos cromossomos.

Prometáfase I

• Ligação dos microtúbulos do fuso meiótico às proteínas do cinetocoro dos cromossomos, na região dos centrômeros.
• No caso da meiose, cada microtúbulo proveniente do centrossomo conecta-se a um cromossomo homólogo, e na mitose, essa conexão é feita com o cinetocoro de cada cromátide-irmã.

Metáfase I

• Os cromossomos bivalentes conectados aos microtúbulos alinham-se na região central da célula, também chamada “placa metafásica”, assim como na mitose.
• Os homólogos maternos e paternos podem se orientar para o lado de qualquer um dos fusos meióticos, fazendo com que as células-filhas recebam esses homólogos de maneira aleatória.
• Nos seres humanos podem produzir mais de 8 milhões de combinações genéticas diferentes em cada gameta, o que torna pouco provável que duas células haploides tenham a mesma composição genética.

Anáfase I

• Separação dos cromossomos bivalentes das células. As cromátides-irmãs continuarão unidas entre si pelas coesinas e apenas os cromossomos separam-se nesse momento.
• A integridade das coesinas e da união entre cromátides-irmãs depende do estado de fosforilação da proteína Rec8, que é um dos componentes do complexo proteico das coesinas.

Telófase I e Citocinese

• Durante a telófase I e a citocinese da meiose, os cromossomos homólogos posicionam-se nos polos celulares opostos e o envelope nuclear começa a se reorganizar ao seu redor.
• o sulco de clivagem forma-se na membrana plasmática da região mediana da célula, e as proteínas do citoesqueleto organizam-se para formar o anel contrátil. Após a separação física das células no fim da meiose I, as células-filhas são consideradas haploides.

Células Haploides e Diploides

• Diploides: contêm dois conjuntos de cromossomos, um herdado do pai e um da mãe. Possuem duas cópias de cada gene.
• Haploides: contêm apenas um conjunto de cromossomos. Os gametas são células haploides.

Meiose II

• As células que finalizam a meiose I entram em um breve período de interfase antes de prosseguirem para a meiose II.
• Em ambos os casos, nenhuma delas passa pela fase S do ciclo celular novamente, não havendo uma nova duplicação dos cromossomos.
• As duas células originadas na meiose I passam pelos eventos da meiose II em sincronia. os eventos são semelhantes aos da mitose, com a diferença de haver apenas uma cópia de cada cromossomo.
• Na prófase II, os cromossomos condensam-se novamente. O envelope nuclear inicia nova desorganização, e novos fusos meióticos começam a se formar a partir dos centrossomos que se direcionam, novamente, para polos opostos.
• Na prometáfase II, os cromossomos do fuso ligam-se ao cinetocoro de cada cromátide-irmã, e cada cromátide direciona-se para um dos polos da célula antes da sua separação. O envelope nuclear fragmenta-se completamente.
• Na metáfase II, os cromossomos apresentam-se compactados e alinhados na região do equador (placa metafásica), prontos para a última divisão meiótica.
• Na anáfase II, as cromátides-irmãs são finalmente separadas. As proteínas coesinas, que estavam intactas nos centrômeros até esse momento, mantiveram as cromátides-irmãs unidas até a fase de anáfase II, evitando sua separação prematura.
• Nessa fase, as quinases são novamente ativadas e fosforilam a proteína Rec8, que faz parte do complexo proteico que mantém as cromátides unidas . Dessa vez, Rec8 não será protegida pelas fosfatases, sendo clivada pelas separases, dividindo as cromátides-irmãs.
• Por fim, nas últimas fases da meiose II, telófase II e citocinese, as cromátides são deslocadas