Cellulaire Basis van Ziekte

Inleiding: De Cellulaire Basis van Ziekte

• Rudolf Virchow stelde dat bijna elke ziekte begint met cellulaire veranderingen.
• Ziekteprocessen zijn gebaseerd op etiologie (de oorzaak), pathogenese (het mechanisme), morfologische veranderingen (structurele aanpassingen) en klinische manifestaties (symptomen en progressie).
• Cellen reageren op schadelijke stimuli via adaptatie (reversibele veranderingen), cellulaire schade of celdood.
• Celdood is het eindstadium van ernstige celschade, resulterend in necrose of apoptose.

Oorzaken van Celschade

• Celschade kan worden veroorzaakt door hypoxie (zuurstoftekort), fysische trauma's, chemische schade, toxines, infectieuze agentia en immuunreacties.
• Hypoxie kan het gevolg zijn van ischemie (verminderde bloedtoevoer), cardiopulmonale aandoeningen of anemie en koolmonoxidevergiftiging, die de zuurstoftransportcapaciteit verminderen.
• Fysische trauma's omvatten mechanische trauma's, extreme temperaturen en stralingsschade.
• Chemische schade is inclusief zware metalen en de metabole activatie van toxines.
• Infectieuze agentia kunnen virussen zijn die de replicatie beïnvloeden, bacteriën die celmembranen vernietigen, of schimmels en parasieten die weefsels infiltreren.
• Immuunreacties kunnen auto-immuunziekten of allergieën omvatten.
• Genetische afwijkingen omvatten mutaties in cruciale enzymen of structurele eiwitten en erfelijke ziektes.
• Voedingsstoornissen omvatten ondervoeding (bv. vitamine B12-deficiëntie) en overvoeding (bv. obesitas en diabetes type 2).

Mechanismen van Celschade

• ATP-depletie is gevolg van een tekort van ATP dat essentieel is voor ionenpompen en celhomeostase wat leidt tot celzwelling, melkzuurproductie en afbraak van eiwitsynthese.
• Mitochondriale schade zorgt voor de vrijlating van cytochroom c (initieert apoptose) en de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) die DNA en eiwitten beschadigen.
• Verstoorde calciumhomeostase veroorzaakt overmatige Ca²⁺-instroom wat schadelijke enzymen activeert en leidt tot membraanschade, afbraak van structurele eiwitten, en DNA-fragmentatie.
• Oxidatieve stress ontstaat door vrije radicalen die lipideperoxidatie, eiwitmodificatie en DNA-schade veroorzaken.
• Verlies van membraanintegriteit leidt tot lekkage van celinhoud en zelf-vertering door lysosomale lekkage.
• Accumulatie van misgevouwen eiwitten en ER-stress wordt veroorzaakt door mutaties, virale infecties en chronische stress, wat de unfolded protein response (UPR) triggert en apoptose kan activeren.

Necrose vs. Apoptose

• Necrose wordt veroorzaakt door externe schade en veroorzaakt zwelling, terwijl apoptose geprogrammeerde celdood is en krimping veroorzaakt.
• Het membraan is geperforeerd bij necrose maar intact bij apoptose.
• Ontsteking is aanwezig bij necrose maar afwezig bij apoptose.
• Coagulatieve necrose treedt typisch op bij infarcten (behalve in de hersenen en liquéfactive necrose, waarbij weefsel oplost treedt op in de hersenen of bij infecties).
• Caseous necrose zorgt voor korrelige resten bij tuberculose, vetnecrose wordt geassocieerd met pancreatitis en fibrinoïde necrose is immuungemedieerde schade in bloedvaten.
• Apoptose is essentieel voor weefselhomeostase en embryonale ontwikkeling en verloopt via een mitochondriale (intrinsieke) pathway (gereguleerd door BCL2-eiwitten) of een doodreceptor (extrinsieke) pathway (geactiveerd door FasL en TNF).

Specifieke Pathologische Processen

• Ischemie-reperfusieschade kan extra schade veroorzaken door vrije radicalen, calciumoverbelasting en neutrofiel-gemedieerde ontsteking.
• Directe toxische stoffen verstoren enzymactiviteit, terwijl indirecte toxines worden omgezet in schadelijke metabolieten.

Balans tussen Celdeling en Celdood

• Het aantal cellen wordt bepaald door de balans tussen celdeling (mitose/meiose) en celdood, en een verstoring kan leiden tot celaccumulatie- of celverliesziekten.
• Celdood kan optreden door acute schade of via een geprogrammeerd mechanisme zoals apoptose.
• Necrose is een pathologisch proces door extreme stress, terwijl apoptose een fysiologisch proces is waarbij cellen gecontroleerd worden verwijderd.
• Necrose veroorzaakt verlies van homeostase, zwelling, membraanruptuur en een ontstekingsreactie.
• Apoptose wordt gereguleerd door een intern zelfmoordprogramma en speelt een rol bij embryonale ontwikkeling, weefselhomeostase en immuunregulatie.

Mechanisme van Apoptose

• DNA-fragmentatie gebeurt selectief door calcium-afhankelijke endonucleasen, en de cel krimpt door reorganisatie van het cytoskelet.
• Er wordt membraanblebbing waargenomen, en apoptotische lichamen worden vrijgelaten en gefagocyteerd.
• Kenmerken van apoptose zijn celkrimping, gecontroleerde DNA-degradatie, geen ontsteking en snelle opruiming door macrofagen.
• Apoptose wordt gestuurd door een intrinsieke (mitochondriale) pathway (geactiveerd door DNA-schade, mislukte celdeling of stress) en een extrinsieke (doodreceptor) pathway (geactiveerd door binding van TNF of FasL).
• Andere vormen van geprogrammeerde celdood naast necrose en apoptose zijn anoikis, pyroptose en autofagie.
• Anoikis is celdood door verlies van contact met de extracellulaire matrix, autofagie is zelf-vertering via lysosomen, en pyroptose is ontstekings-gerelateerde celdood geïnduceerd door infecties.

Conclusie

• Celdood speelt een cruciale rol in weefselhomeostase en ziekte.
• Necrose is ongecontroleerd en leidt tot ontsteking, terwijl apoptose geprogrammeerd is en schade voorkomt, gereguleerd door de Bcl-2 familie en caspase-enzymen.
• Verstoring van deze mechanismen draagt bij aan kanker, neurodegeneratie en auto-immuunziekten.

Omkeerbare Cellulaire Veranderingen

• Hypertrofie (toename van celgrootte) is meestal omkeerbaar.
• Hyperplasie (toename van het aantal cellen) kan omkeerbaar zijn, zoals bij hormonale veranderingen.
• Atrofie (afname van celgrootte) kan omkeerbaar zijn bij bijvoorbeeld verminderde voeding.
• Metaplasie (verandering van celtype) is een omkeerbare verandering waarbij een celtype zich ontwikkelt in een ander celtype.

Onomkeerbare Cellulaire Veranderingen

• Dysplasie is een precursor voor kanker en is onomkeerbaar.
• Neoplasie (tumorgroei) kan goedaardig of kwaadaardig zijn, maar kwaadaardige tumoren zijn onomkeerbaar.
• Apoptose is een normale reactie op ernstige schade en onomkeerbaar.
• Necrose is het gevolg van acute schade en is een onomkeerbare verandering.

Geneesmiddeltoxiciteit

• De grens tussen geneesmiddel en vergif is niet altijd scherp, de dosis bepaalt dit.
• Sommige geneesmiddelen hebben een smalle therapeutische index, andere een brede therapeutische index.
• Geneesmiddeltoxiciteit kan optreden bij normale doseringen of bij een overdosis.
• De ernst van bijwerkingen wordt beïnvloed door leeftijd, lichaamsgewicht, genetische factoren en bestaande aandoeningen.
• Bij een acute overdosis zijn de toxische effecten meestal voorspelbaar.
• De behandeling richt zich op het voorkomen van verdere absorptie, versnellen van eliminatie en ondersteunende zorg.
• Bijwerkingen worden ingedeeld in type A (dosisgerelateerd) en type B (onvoorspelbaar), en andere classificaties.
• Essentieel is dat artsen het risico-batenprofiel zorgvuldig beoordelen.

Paracetamol en Overdosering

• Paracetamol kan bij een overdosis leiden tot acute leverbeschadiging.
• Normaal wordt Paracetamol wordt in de lever afgebroken via glucuronidering, sulfatering en cytochroom P450-oxidatie.
• Bij een overdosis raakt de glutathionvoorraad uitgeput, waardoor NAPQI zich bindt aan levereiwitten en celdood veroorzaakt.
• De klinische fase van paracetamoloverdosering behelst misselijkheid, braken, buikpijn, leverbeschadiging met een pijn in de rechter bovenbuik, een stijging van de leverenzymen, maximaal leverfalen, geelzucht, nierfalen, coma, herstel of overlijden.
• Factoren die toxiciteit verhogen zijn Chronisch alcoholgebruik en Ondervoeding.
• De behandeling van Paracetamol overdosering bevat geactiveerde kool, bloedonderzoek, Acetylcysteïne en Methionine.

ROS en Celschade

• Vrije radicalen (ROS) spelen een rol bij celschade en kunnen ontstaan door normale cellulaire stofwisseling, straling, ontstekingen en chemische omzettingen.
• Belangrijke ROS zijn superoxide (O2-), waterstofperoxide (H2O2) en hydroxylradicaal (OH).
• ROS veroorzaken schade via lipidperoxidatie, eiwitmodificatie en DNA-schade.
• Cellen hebben enzymatische (SOD, catalase, glutathionperoxidase) en niet-enzymatische (vitamine C, vitamine E, glutathion) verdedigingsmechanismen tegen ROS.
• Overmatige ROS-productie speelt een rol bij neurodegeneratieve ziekten, kanker en cardiovasculaire aandoeningen.

Mitochondriën

• Tijdens oxidatieve fosforylering kunnen elektronen ontsnappen, waardoor superoxide ontstaat.
• Overmatige alcoholgebruik en de Fenton-reactie helpen deze negatieve ontwikkeling.
• UCP1 helpt warmte genereren, en UCP2/3 verminderen ROS-productie.
• Chronische alcoholconsumptie kan leiden tot verhoogde ROS-productie en hypoglykemie.

Toxicologie

• Toxicologie is de studie van giftige stoffen, hun effecten en werkingsmechanismen.
• Een gif is dosisafhankelijk, xenobiotica zijn lichaamsvreemde chemicaliën, en chemicaliën worden geëlimineerd via urine, feces of uitgeademde lucht.
• Cytochroom P-450 (CYP) enzymen zijn belangrijk voor de afbraak van xenobiotica, en variaties in CYP-activiteit kunnen genetisch bepaald zijn of veroorzaakt worden door blootstelling aan stoffen.

Alcohol en Gezondheid

• Alcoholmisbruik is een wereldwijd probleem met jaarlijks veel doden.
• Ethanol wordt afgebroken door alcoholdehydrogenase (ADH), cytochroom P-450 enzymen (CYP2E1) en catalase.
• Acetaldehyde, een giftig bijproduct, wordt omgezet in azijnzuur.
• Acute effecten van alcohol zijn depressie van het centrale zenuwstelsel en leververvetting.
• Chronische effecten zijn aantasting van lever, maag-darmkanaal, zenuwstelsel, hart en bloedvaten, alvleesklier, en kunnen het foetaal alcoholsyndroom en kanker veroorzaken.
• Alcohol levert ‘lege' calorieën en veroorzaakt vitaminetekorten.
• Geneesmiddel- en Toxine-geïnduceerde leverbeschadiging is een belangrijke oorzaak van acuut leverfalen.

Leverbeschadiging

• Leverbeschadiging kan worden veroorzaakt door medicijnen, kruiden en industriële chemicaliën en kan leiden tot levertransplantatie.
• Effecten van geneesmiddelen kunnen ontstaan door directe toxiciteit (dose-afhankelijk) of idiosyncratische reacties (onvoorspelbaar).
• Overactieve cytochroom P-450 enzymen veroorzaken meestal schade.
• Typen leverbeschadiging zijn cholestatische schade, cholestatische hepatitis, hepatocellulaire necrose, massale necrose, chronische hepatitis, steatose, steatohepatitis, fibrose en cirrose.
• Overmatig alcoholgebruik is een belangrijke oorzaak van leverziekte en verantwoordelijk voor 5,9% van alle sterfgevallen.

Alcoholische Leverziekte

• Alcoholische leverziekte kent leververvetting (steatose,omkeerbaar bij abstinentie), alcoholische hepatitis (ontsteking en celdood), en cirrose (verlittekening en functieverlies).
• Acetaldehyde-toxiciteit en cytochroom, CYP2E1-inductie en oxidatieve stress zijn de pathogenese van Alcoholgerelateerde Leverbeschadiging.
• Stoornissen in vetstofwisseling activeren verder darmbacteriën en ontsteking.
• Risicofactoren voor Alcoholgerelateerde Leverschade zijn Geslacht, Genetische factoren en Comorbiditeiten.
• Leverfunctietesten kunnen gebruikt worden; bij cirrose is de prognose variabel.
• NAFLD wordt veroorzaakt door obesitas en diabetes type 2 en heeft een verwachte prevalentie van >30% in 2030.
• Het is voorgekomen dat NALFD verward is met alcoholische leverziekte, hoewel NFALD vaal minder ontsteking en fibrose vertoont.

Ethanol metabolisme

• Ethanol wordt gemakkelijk geabsorbeerd door passieve diffusie en in de lever afgebroken.
• De afbraak van ethanol verloopt via alcohol dehydrogenase (ADH), acetaldehyde dehydrogenase (ALDH) en het microsomaal ethanol-oxiderend systeem (MEOS/CYP2E1).
• ALDH2 zet acetaldehyde om in acetaat, en een mutatie vermindert de activiteit.
• Acetaat kan worden gebruikt voor vetzuursynthese of als energiebron worden geoxideerd.
• CYP2E1 verbruikt NADPH en O2, wat leidt tot reactieve zuurstofspecies (ROS) en kan vrije radicalen lekken.
• Langdurig alcoholgebruik verhoogt de expressie van CYP2E1.
• Toxicose van ethonale metabolisme zijn te voorkomen door het aanhouden van een vette lever (hepatische steatose,alcoholische hepatitis en Cirrhose. Met de juiste middelen kan acute metabole verstoring afgewend worden, dit bevat verhoogde NADH/NAD+ ratio .

Oxygenases en Peroxidases

• Oxidases, peroxidases en oxygenases zijn enzymen die O2 binden en via metalen elektronen overdragen, wat leidt tot vrije radicalen.
• Cytochroom P450 (CYP) enzymen lekken vaak vrije radicalen, peroxisomen & ER genereren waterstofperoxide (H2O2).
• Peroxisomale ẞ-oxidatie genereert H2O2 in plaats van FADH2, wat oxidatieve stress kan verhogen.
• Acetaldehyde bindt covalent aan eiwitten, fosfolipiden en DNA, en vrije radicalen afkomstig van CYP2E1 verergeren deze toxische effecten, wat leidt tot cirrose en leverfalen.