Breve Storia dell'Oppio

Breve Storia dell'Oppio

• L'oppio è una miscela stupefacente di origine naturale con effetti analgesici e sedativi.
• Provoca euforia, ma induce tolleranza e dipendenza fisica, oltre a causare costipazione e depressione respiratoria.
• Era diffuso tra i Sumeri già intorno al 3000 a.C.
• Successivamente è stato usato da Caldei e Assiro-Babilonesi.
• Arrivò in Egitto verso il 1500 a.C. e si diffuse tra i Greci, venendo menzionato da Ippocrate nel IV secolo a.C.
• Dai Greci, l'uso dell'oppio passò ai Romani.
• Ai tempi di Nerone, la teriaca di Andromaco conteneva una quantità significativa di oppio.
• Questo rimedio venne diffuso da Galeno e si estese tra i ceti più elevati.
• L'imperatore Marco Aurelio era presumibilmente oppiomane.
• Dopo la caduta dell'Impero Romano, l'oppio scomparve dall'Europa, fino a essere reintrodotto dagli Arabi a partire dal X-XIII secolo.
• Nel XVI secolo, Paracelso introdusse il laudano.
• Tra il XVII e il XVIII secolo, la dipendenza da oppio divenne un problema sempre più evidente, in Egitto, Turchia, Germania, Inghilterra e Cina.
• Thomas De Quincey offrì una preziosa testimonianza dell'abuso di oppio nel XIX secolo.
• Era già evidente il legame tra l'abuso e le condizioni socio-economiche sfavorevoli.
• L'autore descrisse inizialmente una "luna di miele" con la droga, seguita da insonnia, allucinazioni, incubi e problemi di salute.
• L'abuso di oppio divenne un enorme problema sociale in Cina dalla metà del XVII secolo.
• La Compagnia delle Indie Orientali trasse enormi profitti dalla vendita di oppio.
• I tentativi del governo imperiale cinese di proibire la vendita di oppio causarono le Guerre dell'Oppio.
• La Cina fu costretta a legalizzare la droga alla fine delle guerre.

Dall'Oppio agli Oppiacei

• Nel 1806, Sertürner isolò la morfina.
• Robiquet isolò la codeina nel 1832.
• Nel 1850, la morfina iniziò a essere utilizzata come analgesico.
• Dalla seconda metà del XIX secolo si ricercarono oppioidi più sicuri ed efficaci.
• L'eroina (diacetilmorfina) fu sintetizzata nel 1898.
• Nonostante le promesse pubblicitarie, la tossicità e i problemi di dipendenza dell'eroina rimasero.

Dagli Oppiacei agli Oppioidi

• Nel '900 vennero sintetizzati per la prima volta molti nuovi oppioidi.
• Meperidina fu sintetizzata 1939.
• Metadone fu sintetizzata 1946.
• Nalorfina fu sintetizzata 1942.
• Naloxone fu sintetizzata 1961.
• Queste sostanze hanno profili di attività molto complessi e diversi fra loro.

Come Funzionano le Sostanze Bioattive

• L'attività di qualsiasi sostanza bioattiva dipende dalla sua capacità di interagire con dei bersagli biologici.
• Nella maggior parte dei casi, questi bersagli sono proteine come enzimi e recettori.
• Gli enzimi catalizzano le reazioni biochimiche.
• I recettori rispondono a stimoli extracellulari attivando segnali intracellulari.
• Struttura e funzione sono strettamente collegate tra loro.
• Questo principio vale anche per i farmaci: esiste una relazione tra la struttura chimica e l'attività di un farmaco.
• Il legame del farmaco con il target modifica la struttura di quest'ultimo, alterandone la funzione.
• Se il target è un recettore, un farmaco può essere agonista o antagonista a seconda di come ne altera la funzione.
• L'attività di un farmaco va oltre la sua capacità di agire sul bersaglio (farmacodinamica).
• La capacità di raggiungere il bersaglio (farmacocinetica) è altrettanto importante.
• ADME si riferisce a assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione.

Come Funzionano gli Oppioidi

• Gli oppioidi si legano a recettori specifici che si trovano nei neuroni centrali e periferici.
• Ad oggi si conoscono tre tipi principali di recettori oppioidi: μ, δ e κ.
• Questi recettori regolano la neurotrasmissione.
• I recettori μ causano sedazione, analgesia, depressione respiratoria, euforia e dipendenza.
• I recettori δ e κ inducono minore analgesia ma anche minori effetti collaterali.
• L'organismo produce "oppioidi endogeni" come encefaline, dinorfine ed endorfine.

Tolleranza, Astinenza e Dipendenza

• La tolleranza consiste nell'adattamento fisiologico all'uso cronico di oppioidi, che causa una diminuzione dell'efficacia del farmaco.
• Aumentare la dose è necessario per raggiungere gli effetti desiderati.
• Ciò porta a un maggior rischio di overdose.
• L'astinenza è un adattamento fisiologico all'uso cronico di oppioidi.
• Sintomi di astinenza appaiono al cessare dell'utilizzo di oppioidi.
• Gli oppioidi potenti e ad azione rapida determinano sintomi più marcati.
• La dipendenza è una sindrome psichiatrica caratterizzata dall'uso incontrollabile di oppioidi e dal desiderio di assumerli.
• Può accompagnarsi allo sviluppo di tolleranza e all'insorgenza di sintomi di astinenza.

La Morfina ed i Suoi Derivati

• La morfina "preferisce" il recettore µ agli altri due.
• È poco attiva per via orale e raggiunge solo in piccole quantità il SNC.
• La codeina di per sé è inattiva e viene trasformata in morfina nel fegato, quindi è un profarmaco.
• Nell'eroina, i due gruppi -OH sono mascherati, permettendo alla sostanza di passare nel SNC.
• L'eroina viene trasformata in morfina dal metabolismo locale.
• La 6-acetilmorfina attraversa la barriera ematoencefalica, è immediatamente attiva ed estremamente pericolosa.
• Il derivato con azoto caricato positivamente è attivo solo se iniettato per via intracranica.
• Allungando la catena legata all'atomo di azoto, si possono ottenere antagonisti, importanti in clinica come antidoti all'overdose da oppioidi.
• La N-fenetilmorfina è 14 volte più potente della morfina.

Semplificare le Strutture

• Strutture semplificate come quelle di meperidina e metadone sono più facili da sintetizzare.
• Probabilmente si legano ai recettori in maniera diversa.
• La meperidina ha una breve durata d'azione.
• Il metadone viene utilizzato per la disassuefazione da oppioidi.

Sfruttare gli Effetti Collaterali

• Il loperamide massimizza gli effetti costipatori degli oppioidi.
• Non è assorbito completamente.
• Non raggiunge il SNC.

Il Fentanyl

• Il fentanyl è estremamente potente verso il recettore μ.
• Raggiunge il SNC in grandi quantità.
• È uno degli analgesici più utilizzati in clinica.
• Ha il potenziale per essere usato come arma chimica.
• È facile da sintetizzare ed è spesso usato in combinazione con stimolanti come metanfetamine e cocaina.
• Rappresenta la principale causa di mortalità per abuso di sostanze negli Stati Uniti (>66%).

Epidemia da Fentanyl: Come Siamo Arrivati a Questo Punto

• Prescrizioni incontrollate di oppioidi per qualsiasi patologia caratterizzata da dolore cronico.
• Sviluppo di dipendenze iatrogene.
• Pazienti che cercano di ottenere prescrizioni e prodotti farmaceutici più economici tramite conoscenti o siti internet.
• Aumento della mortalità da oppioidi.
• Adozione di legislazioni proibizioniste senza supporto per chi ha sviluppato dipendenze.
• Pazienti con dipendenze iatrogene che passano all'uso di eroina per calmare i sintomi dell'astinenza.
• I cartelli che introducono il fentanyl nell'eroina, aumentando i profitti e la mortalità.
• Il successo di questa strategia che porta alla diffusione di cocktail con stimolanti, aumentando la portata del fenomeno.

Come Cambiare le Cose?

• Dal punto di vista della ricerca farmaceutica, è necessario:
• Sviluppare agonisti κ potenzialmente meno pericolosi.
• Prestare maggiore attenzione ai recettori oppioidi periferici.
• Adottare una medicina personalizzata basata sui polimorfismi del recettore μ.
• Sviluppare terapie antidolorifiche innovative.
• Sviluppare vaccini antifentanyl.
• Sono necessarie:
• La disponibilità di servizi di emergenza per gli episodi di overdose.
• L'accessibilità ai servizi di disintossicazione.
• Interventi psicosociali (terapie non farmacologiche).
• La regolamentazione delle prescrizioni di antidolorifici.
• È necessario agire sulle condizioni di disagio socioeconomico che sono il denominatore comune delle dipendenze da sostanze.

Ricapitolando

• L'oppio è una miscela di alcaloidi estratta da Papaver somniferum con effetti analgesici e sedativi.
• La dipendenza da oppioidi è una sindrome psichiatrica caratterizzata da uso compulsivo di oppioidi, sviluppo di tolleranza e insorgenza di sintomi di astinenza.
• Non è solo debolmente attivo sul recettore μ.