Biologia: Metabolismo de Serina e Hormonas Esteroides

Lipídios de Membrana

• Os ácidos gordos (endógenos e exógenos) são precursores dos lípidos de membrana.
• Os lípidos de membrana são constituídos por duas classes principais: glicerofosfolípidos e esfingolípidos.

Glicerofosfolípidos

• A biossíntese dos glicerofosfolípidos pode ocorrer através de duas vias: a via do ácido fosfatídico e a via do 1,2-diacilglicerol.
• A síntese de fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, cardiolipina e fosfatidilinositol são exemplos de glicerofosfolípidos.
• A sinalização celular por fosfolípidos de inositol é importante.
• A síntese de plasmalogénios é outro aspecto importante dos glicerofosfolípidos.
• As reações de remodelação de fosfolípidos são essenciais para o metabolismo dos lípidos de membrana.

Esfingolípidos

• A síntese de esfingofosfolípidos e esfingoglicolípidos é parte do metabolismo dos esfingolípidos.
• A sinalização celular por esfingolípidos é um processo relacionado ao metabolismo.
• O catabolismo dos esfingolípidos e doenças de armazenamento lisossomal também são temas a serem estudados dentro do tema esfingolípidos.

Composição Lipídica das Membranas Celulares

• A composição lipídica de membranas, como o fígado, é variada dependendo do tipo de membrana
• Existem gráficos que mostram as percentagens dos principais componentes lipídicos em diferentes membranas celulares.

Glicerofosfolípidos - Principais Componentes

• Dipalmitoil-fosfatidilcolina (ou dipalmitoil-lecitina) é um fosfolípido abundante no surfatante pulmonar.
• Sua importância em facilitar trocas gasosas e evitar o colapso alveolar é fundamental.

Síntese de Glicerofosfolípidos

• A síntese de glicerofosfolípidos requer a formação de um intermediário ativado por meio da ligação fosfodiéster.
• Duas vias importantes são a via do fosfatidato e a do 1,2-diacilglicerol.
  • A via do fosfatidato envolve ac. fosfatídico ligado a CDP.
  • A via do 1,2-DAG envolve o álcool ligado a CDP.

Síntese de Fosfatidilglicerol, Fosfatidilinositol e Cardiolipina

• Esses fosfolípidos participam em vias importantes de sinalização.
• Os fosfatidilinositóis fosforilados possuem funções de sinalização.
• São presentes na membrana interna da mitocôndria e associam-se a proteínas mitocondriais (ex. citocromo c oxidase).

Fosfatidilinositol após fosforilação

• O produto da fosforilação do fosfatidilinositol é o inositol trifosfato (IP3) - uma molécula sinalizadora importante.

Sinalização celular por fosfolípidos de inositol

• A ativação da fosfolipase C-β leva à formação de IP3 e diacilglicerol (DAG), que desempenham importantes papéis na sinalização celular.
• Esses dois produtos regulam diferentes vias metabólicas por meio de mecanismos específicos.
• A ativação da proteína quinase C (PKC) também está ligada à via de sinalização.

Degradação de fosfolípidos por fosfolipases

• Fosfolipases A1 e A2 hidrolisam as ligações ester no glicerol.
• Fosfolipases C e D clivam as ligações fosfodiester na "cabeça" polar dos fosfolípidos.

Síntese de fosfatidiletanolamina (PE) e fosfatidilcolina (PC)

• Estas duas classes de fosfolípidos são importantes componentes das membranas celulares.
• A via do 1,2-diacilglicerol é fundamental para a ativação do álcool durante a síntese.

A Fosfatidiletanolamina e a Fosfatidilcolina

• São sintetizadas a partir de um álcool ativado.
• A fosfatidilcolina é o tipo mais abundante de fosfolípido nas membranas celulares.
• A colina pode ser fornecida pela dieta ou sintetizada a partir da etanolamina por meio de metilação.

Vias adicionais de síntese

• A síntese de fosfatidilserina (PS) ocorre via troca de grupo polar das outras moléculas sintetizadas.

Regulação da síntese de lípidos

• A fosfatase do ácido fosfatídico (PAP) é uma enzima importante na regulação do metabolismo de lipídios.
• A regulação é feita por fosforilação / desfosforilação, e outras regulações hormonais e pela inibição pela esfingosina.

Síntese de éter-glicerofosfolípidos – Plasmalogénios

• São sintetizados nos peroxissomas a partir de dihidroxiacetona fosfato, acil-CoA, álcool gordo de cadeia longa, e etanolamina ou colina.
• Ligação éter na posição 1 e ligação éster na posição 2.
• Abundantes nos sistemas nervoso, imune e cardiovascular e importantes na proteção contra espécies reativas de oxigênio.

Esfingolípidos

• Composição: esfingosina (amino álcool de cadeia longa) + ácido gordo de cadeia longa (C16-24) ligado ao grupo amino em C-2 + grupo ligado através de ligação glucosídica ou fosfodiester em C-1.
• Tipos principais: ceramida, esfingofosfolípidos (esfingomielina), esfingoglicolípidos (cerebrosídeos, sulfatídeos, gangliosídeos).
• Esfingolípidos são abundantes no sistema nervoso.

Síntese de esfingolípidos

• Inicia-se com a serina e um acil-CoA.
• Após redução, acilação e oxidação resulta na ceramida, que é a base estrutural dos outros esfingolípidos.

Funções dos esfingolípidos

• Ativam recetores de membrana.
• Ativam fosfoproteína fosfatases e proteícinas.
• São componentes estruturais das membranas (importantes para a integridade das membranas celulares).
• Participam na inibição da apoptose, diferenciação, proliferação, migração e angiogênese.
• O aumento de esfingosina-1-P está associado ao cancro.

Glicosfingolípidos

• São um grupo de esfingolipidos com grupos de açúcares (oligosacáridos) ligados ao grupo de cabeça dos esfingolipidos.
• Categorizados em cerebrosídeos, globosídeos, sulfatídeos, gangliosídeos.
• Variam o nível de complexidade na estrutura. A síntese dos gangliosídeos depende da especificidade das glicosiltransferases expressas na célula.

Vias de degradação de esfingolípidos complexos a ceramida

• são catalisadas por enzimas hidrolíticas nos lisossomas.
• deficiência numa destas enzimas resulta na acumulação de lipídos e doenças de armazenamento lisossomal.
• Doenças como a Doença de Tay-Sachs e a Doença de Gaucher são exemplos.

Doenças de sobrecarga lisossomal

• mutações em genes que codificam determinadas enzimas catabólicas levam a acumulações de substratos não degradados.
• Existem várias doenças de armazenamento como a Doença de Gaucher, caracterizada pela deficiência na beta-glucosidase que leva a acumulação de glicocerebrosídeos.
• Outras doenças incluem a esfingomielinose (deficiência na esfingomielinase), entre muitas outras.

Esfingomielinose

• deficiência na esfingomielinase resulta na acumulação de esfingomielina no cérebro, fígado e baço.
• Existem sinais clínicos característicos que surgem tipicamente entre os 2 a 5 meses de idade.
• Atraso no crescimento e lesões neurológicas.

Metabolismo do Colesterol

• O colesterol é um componente essencial das membranas celulares
• Possui um grupo polar (-OH) em C-3 e um núcleo esteroide e uma cadeia hidrocarbonada em C-17 É um precursor de: • Ácidos biliares • Hormonas esteroides • Vitamina D

Biossíntese do Colesterol

• O colesterol é sintetizado a partir de unidades de acetato. O processo ocorre em 4 etapas.

1. Síntese de mevalonato via condensação de 3-acetatos.
2. Conversão de mevalonato em isopreno ativado (5-C).
3. Síntese de esqualeno (30-C) via condensação de 6 isoprenos ativados.
4. Ciclização do esqualeno em lanosterol e conversão em colesterol (27-C).

Regulação da síntese de colesterol

• A síntese do colesterol é controlada pela regulação da HMG-CoA redutase a diferentes níveis (regulado por via SREBP-SCAP, fosforilação / desfosforilação e degradação).

Síntese de ácidos biliares

• Os ácidos biliares são derivados do colesterol.
• A síntese de ácidos biliares primários ocorre em 4 etapas.
• Uma via adicional envolve a oxidação de um dos 27-carbonos, seguido do encurtamento da cadeia lateral pelos peroxissomas.
• Os ácidos biliares são conjugados com glicina ou taurina no citosol e mitocôndria e excretados na bílis. O ácido litocólico não é reescretado, sendo sulfatado e excretado nas fezes.
• A circulação entero-hepática dos ácidos biliares permite a sua reciclagem e utiliza uma porção do colesterol para sintetizar ácidos biliares.

Formação de colesterol

• A hidroxilação de um dos 27 carbonos, seguido do encurtamento da cadeia lateral, completa a síntese de ácidos biliares.

Destinos do colesterol

• Incorporação em membranas celulares, armazenamento como ésteres de colesterol (sintetizados pela ACAT).
• Exportação sob diferentes formas: colesterol biliar, ácidos biliares, ésteres de colesterol em VLDL.
• Síntese de hormonas esteroides e vitamina D.

Transporte de Lipídios – Lipoproteínas

• As lipoproteínas transportam lípidos pela corrente sanguínea. Sua estrutura envolve: núcleo de triacilglicerol e ésteres de colesterol, envolvido por uma monocamada de fosfolipídios e apoproteínas específicas.
• Existem tipos diferentes de lipoproteínas com funções no transporte de lipídios exógenos e endógenos.
• As apolipoproteínas são parte das lipoproteínas e têm funções reguladoras no metabolismo de lípidos.

Transporte de lipídios exógenos

• os quilomicrons transportam triacilglicerol da dieta para os tecidos extra-hepáticos.
• A enzima lipoproteína lipase (LPL) hidrolisa os triacilgliceróis nos quilomicrons, libertando ácidos gordos.
• os remanescentes dos quilomicrons são transportados para o fígado.

Transporte de lipídios endógenos

• As VLDL transportam triacilglicerol e ésteres de colesterol do fígado para os tecidos.
• As VLDL são hidrolisadas pela LPL nos tecidos extra-hepáticos, convertendo-se em IDL.
• As IDL são metabolizadas em LDL, sendo o colesterol transportado para os tecidos. - HDL transfere ésteres de colesterol dos tecidos extra-hepáticos até ao fígado em transporte reverso.

Aterosclerose

• Aterosclerose é uma doença vascular.
• Um aumento prolongado de colesterol sanguíneo pode levar à formação de placas nas paredes dos vasos sanguíneos, causando doenças coronárias, acidente vascular cerebral, entre outras.

Hipercolesterolemia Familiar

• Uma doença genética com colesterol elevado, causada por mutações no recetor LDL ou na apoproteína B100.
• O aumento de HDL pode ser benéfico para compensação de altos níveis de colesterol.

Hipercolesterolemia – Terapias

• Terapias para hipercolesterolemia incluem: dieta sem colesterol, resinas (sequestram ácidos biliares), estatinas (inibem a HMG-CoA redutase), inibidores da absorção de colesterol intestinal (ex. ezetimiba).

Hormonas esteroides

• Hormonas esteroides são sintetizadas a partir do colesterol.
• Existem diferentes tipos de hormonas esteroides (glucocorticoides, mineralocorticoides, androgénios e estrogénios).
• Os locais de síntese são as gónadas e o córtex adrenal.

Vitamina D

• A vitamina D é um esteroide sintetizado a partir do 7-dehidrocolesterol na pele ou obtido da dieta.
• Sua forma ativa (calcitriol) regula a homeostase do cálcio e participa na sinalização celular por meio de receptores nucleares.

Metabolismo de aminoácidos

• Aminoácidos são degradados nos tecidos.
• A amónia produzida pela degradação dos aminoácidos é tóxica e necessita de excreção.

Aminoácidos provenientes da digestão

• A digestão de proteínas resulta na hidrólise das ligações peptídicas, produzindo aminoácidos.
• A hidrólise é feita por enzimas no estômago e intestino delgado.

Transaminases

• Reações chave no metabolismo de aminoácidos.
• Catalisam a transferência de grupos amino de um aminoácido para um cetoácido.
• Utilizam o piridoxal fosfato (PLP) como cofator.
• As transaminases são importantes para a metabolização de aminoácidos.

Ciclo da alanina-glucose

• Papel crucial no transporte de azoto dos tecidos para o fígado.
• Nos músculos, os aminoácidos são degradados e seus grupos amino são transferidos para o glutamato.
• O glutamato converte-se em alanina, que é transportada para o fígado.
• No fígado, a alanina é novamente convertida em glutamato e seu grupo amino é usado na síntese de ureia.

Ciclo da ureia

• Processo de excreção de amónia (produto tóxico do catabolismo de aminoácidos) para amónia em compostos menos tóxicos.
• Ocorrem passos tanto na mitocôndria como no citosol.

Hiperamonémia

• Condição médica causada pela acumulação de amónia no organismo.
• Hiperamonémia resulta de diferentes incapacidades no processo metabólico (doença hepática ou renal avançada, deficiências enzimáticas).

Doenças de sobrecarga lisossomal

• Doenças hereditárias resultantes de deficiências enzimáticas lisossomais que levam a acumulação de diferentes substâncias.
• Muita variabilidade nos sintomas

Regulação do metabolismo de purinas e pirimidinas

• Regulação da síntese de purinas e pirimidinas está relacionada à necessidade de DNA e RNA.
• Níveis elevados de nucleótidos podem inibir certas enzimas.

Síntese de novo de purinas e pirimidinas

• Os nucleótidos são sintetizados pelo uso de intermediários metabólicos.
• As vías de síntese de novo usam ATP, GTP, NADH and outros cofatores

Recuperação de bases de purinas e pirimidinas

• As vias de recuperação utilizam precursores pré-formados (e.g., bases livres),
• As vias de recuperação reutiliza bases nitrogenadas
• Excreção de ácido úrico é a forma final de saída para eliminação.

Catabolismo de purinas e pirimidinas

• As purinas e pirimidinas são catabolizadas para formar produtos finais metabólicos. Ácido úrico e amónia, respectivamente, são os produtos terminais do catabolismo.
• Muitas doenças estão relacionadas a esses mecanismos metabólicos.

Imunodeficiência combinada severa (SCID)

• Em SCID, há deficiência na adenosina desaminase.
• A acumulação de dATP diminui a síntese de DNA e inibe a atividade de várias enzimas metabólicas que vão levar a outros defeitos.

Drogas antitumorais

• O tratamento do cancro pode usar análogos de nucleótidos (e.g., 5-fluorouracilo e metotrexato) para inibir a síntese de nucleótidos.