ایمونولوژی پیوند

ایمونولوژی پیوند: اهداف و مقدمه

• پاسخ‌های ایمنی به آلوگرافت‌ها و ماهیت آلوآنتی‌ژن‌ها بررسی می‌شوند.
• شناسایی مستقیم و غیرمستقیم آلوآنتی‌ژن‌ها (پاسخ سلول‌های T) و پاسخ سلول B (پاسخ هومورال / آنتی‌بادی) تشریح می‌شود.
• انواع رد پیوند، پیشگیری و درمان آن، و همچنین پیوند زنوگرافت و پیوند HSC مورد بحث قرار می‌گیرند.
• ایمنی سلولی به دلیل نقش محوری سلول ها در شناسایی آنتی‌ژن‌های هدف و فعال‌سازی سلول‌های ایمنی دیگر مانند نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها، با این نام شناخته می‌شود.

تعریف و انواع پیوند

• پیوند (Transplantation) به عنوان یک درمان پرکاربرد، جایگزینی سلول، بافت یا اندام غیرفعال یا ناقص با سلول، بافت یا اندام سالم تعریف می‌شود.
• از نظر فنی، پیوند فرآیند انتقال و جایگزینی سلول‌ها، بافت‌ها یا اندام‌ها از یک فرد به فرد دیگر است (اتولوگ نیز ممکن است).
• سلول‌ها، بافت‌ها یا اندام‌هایی که در طول فرآیند پیوند انتقال داده می‌شوند، Graft نامیده می‌شوند.
• دهنده (Donor) فردی است که بافت پیوندی از او تهیه می‌شود.
• گیرنده (Recipient or Host) فردی است که بافت پیوندی را دریافت می‌کند.
• پیوند هتروتوپیک پیوندی است که در آن گرافت دقیقاً در جای نرمال و آناتومیک خود قرار نمی‌گیرد، مانند پیوند کلیه در لگن.
• دلیل هتروتروپیک بودن پیوند کلیه از دید ایمونولوژیک، کاهش تخریب بافتی و التهاب و کاهش احتمال رد پیوند در آن ناحیه است.
• اهمیت مهارت جراح در کاهش تخریب بافتی در هنگام پیوند برای جلوگیری از فعال شدن پاسخ‌های التهابی مورد تاکید است. برای فعال شدن سیستم ایمنی اکتسابی T cells نیاز به دو سیگنال است: MHC پپتید و کمک سیگنال تحریکی.
• سیگنال دوم B7 / CD28 است که در پاسخ به تحریک APC های سطحی توسط DAMP ها حاصل میشود: تلاش برای یکسان کردن HLA ها باعث وجود آلوآنتی‌ژن ها میشود که برای ایمنی میزبان هدف هستند و سیگنال اول فعالسازی را رقم میزند, در حالی که تخریب بافتی سیگنال دوم را فراهم می کند.

پیوند ارتوتوپیک و انتقال خون

• پیوند ارتوتوپیک به پیوندی گفته می شود که در آن graft دقیقا در جای نرمال و اناتومیک خود قرار میگیرد.
• انتقال خون (Transfusion) ساده ترین نوع پیوند است که شامل انتقال سلول های خونی در گردش یا پلاسما از یک فرد به فرد دیگر می شود.

پیوند اتولوگ

• منظور از پیوند اتولوگ (Autologous Transplantation) انتقال بافت پیوندی در بدن یک فرد است، به این معنی که اهداکننده و گیرنده یک فرد هستند.
• در این حالت از اتو-آگ (auto-Ag) برای اشاره به آنتی‌ژن‌های منتقل شده و از اتو-آب (auto-Ab) برای اشاره به آنتی‌بادی‌های تولیدی علیه این آنتی‌ژن‌ها استفاده می‌شود.
• سلول‌های فعال شده علیه این آنتی‌ژن‌ها اتوریاکتیوسلز (Autoreact cells) و واکنش‌های ایجاد شده اتوریاکتیو (Autoreactive) نامیده می‌شوند.
• علت اصلی فعال شدن سلول‌های ایمنی علیه آنتی‌ژن‌های خودی، شکست تولرانس ایجاد شده است که ناشی از از دست رفتن سدهای محافظت‌کننده از آنتی‌ژن‌های خودی در مقابل سیستم ایمنی است.
• برخی آنتی‌ژن‌های خودی به دلیل محافظت، از دسترسی سیستم ایمنی دور هستند, با اینحال انواع آسیب بافتی که دسترسی سیستم ایمنی را به این آنتی ژنها افزایش دهد باعث ابتلای خود ایمنی میگردد, مانند آنچه در سد خونی مغزی یا اندامک های سلولی رخ میدهد

پیوند آلوژنیک، ایزوژنیک و زنوژنیک

• پیوند آلوژنیک زمانی اتفاق می‌افتد که گرافت (Graft) بین افراد با ژنتیک مختلف از یک گونه جابجا می‌شود ؛ آنتی‌ژن‌ها آلو-آگ (allo-Ag) و آنتی‌بادی‌ها آلو-آب (allo-Ab) نامیده می‌شوند.
• رد پیوندهای شایع امروزی از نوع آلوژنیک است. به سلول‌های فعال شده علیه آنها آلومراکتوسلز (Alloreact cells) و واکنش‌ها آلومرااکتیو (Alloreactive) می‌گویند.
• پیوند ایزوژنیک مربوط به پیوند بافت (Isogenic Transplantation) بین دوقلوهای همسان است که در این حالت از ایزوگرافت (Isograft) استفاده میشود..
• پیوند زنوژنیک زمانی اتفاق می‌افتد که بافت پیوندی بین دو فرد در گونه‌های مختلف جابجا می‌شود. آنتی‌ژن‌ها زنو-آگ (xeno-Ag) و آنتی‌بادی‌ها زنو-آب (xeno-Ab) نامیده می‌شوند.

تاریخچه و آمار پیوند بالینی

• پیوند بالینی برای درمان بیماری‌های انسانی در طول 60 سال گذشته به طور پیوسته افزایش یافته است.
• سالانه تقریباً 4۰۰۰ پیوند کلیه، قلب، ریه، کبد، پانکراس و روده در ایالات متحده انجام می‌شود که بیشترین موارد مربوط به پیوند کلیه است.
• تعداد بیشتر پیوند کلیه به دلیل تعداد بیشتر اهداکنندگان کلیه و امکان دیالیز طولانی‌مدت برای افراد نیازمند پیوند است.
• علاوه بر این، بافت، عروق و عصب کلیه بهتر از بافت‌های دیگر شناسایی می‌شوند که منجر به موفقیت بیشتر در جراحی پیوند کلیه می‌شود.

چالش‌های قبلی و فعلی در پیوند کلیه

• دلایل اصلی رد پیوند در گذشته، نقص‌های جراحی بود.
• با پیشرفت علم، شناخت ساختار آناتومی، جایگاه عروق و عصب کلیه بهبود یافته و موارد رد پیوند ناشی از مشکلات جراحی کاهش یافته است.
• در حال حاضر، مشکل اصلی، پاسخ ایمنی برعلیه آلوآنتی‌ژن است.
• پیوند روده و پانکراس به دلیل پیچیدگی ساختاری، پیچیدگی‌های مربوط به سدها و پاسخ‌های ایمنی و تراکم بالای میکروارگانیسم‌های کامنسال، جزو سخت‌ترین بافت‌ها در پیوندهای آلوژنیک هستند

اصول ایمونولوژی پیوند

• بازوی اصلی سیستم ایمنی در رد پیوند، ایمنی اکتسابی است و ایمنی ذاتی نیز کمک‌کننده است.
• اولین رد پیوند ایمنی در جنگ جهانی اول مشاهده شد که تلاش برای جایگزینی پوست آسیب‌دیده در بیماران دچار سوختگی با پوست اهداکنندگان غیر خویشاوند منجر به نکروز پوست پیوند شده شد.
• آزمایشات پیتر مداوار نشان داد که پاسخ‌های ایمنی اکتسابی مهم‌ترین عامل رد پیوند هستند.

پاسخ ایمنی به آلوگرافت

• نقش اصلی در رد پیوند را ایمنی اکتسابی بازی می‌کند که شامل بخش‌های ایمنی هومورال و سلولی است.
• ایمنی ذاتی نیز در بعضی موقعیت‌ها مشارکت دارد.
• اساس پاسخ‌های ایمنی در رد پیوند شبیه به پاسخ به میکروب‌ها است، با این تفاوت که ماهیت آنتی‌ژنی بیگانه شناخته می‌شود.

انواع آلوآنتی‌ژن

• آلوآنتی‌ژن‌هایی که در واکنش‌های رد پیوند مشارکت دارند، دو نوع هستند: Major histocompatibility complex (MHC) یا (Human leukocyte antigens) HLA و Minor histocompatibility antigens.

Major Histocompatibility Complex (MHC)

• در انسان، ابتدا در سطح لکوسیت‌ها کشف شدند و به همین دلیل در انسان HLA نامیده می‌شوند.
• پروتئین‌های کدگذاری شده توسط ژن‌های پلی‌مورف در بازوی کوتاه کرومزوم 6 هستند که به طور هم‌غالب (codominant) به ارث می‌رسند و بیان می‌شوند، یعنی فرزندان هر دو HLA به ارث رسیده از والدین را همزمان بیان می‌کنند. بنابراین، فرزندان ممکن است بافت‌های پدر یا مادر را قبول کنند، اما والدین حتماً بافت‌های فرزندان خود را رد می‌کنند که ناشی از حضور آنتی‌ژن‌های هم‌غالب والدی است.
• مهم‌ترین عامل تعیین سازگاری بافتی بین اهداکننده و گیرنده در پیوندها هستند.
• عامل اصلی تحریک پاسخ‌های ایمنی اکتسابی و مسئول واکنش‌های رد پیوند شدید (سریع) است.

Minor Histocompatibility Antigens

• بر خلاف نوع کلاسیک، نه تنها عرضه کننده آنتی‌ژن نیستند، بلکه خودشان می‌توانند به عنوان اهداف آنتی‌ژنی برای عرضه شدن در رد پیوند نقش داشته باشند.
• اگرچه نقش آنها در پیوند اعضا با بافت‌های توپور (تومورپور) به طور کامل مشخص نیست، اما به نظر می‌رسد در القاء واکنش‌های ایمنی مرتبط با رد ضعیف‌تر/ آهسته‌تر (تدریجی‌تر) پیوند عضو توپُر نقش داشته باشند. در رد پیوند GVHD که در پیوند مغز استخوان رخ می‌دهد، نقش مستقیم دارند، به خصوص HLA فرعی مانند HLA-E.
• در صورتی که HLAهای کلاسیک کاملاً مچ نباشند، اجازه پیوند مغز استخوان داده نمی‌شود. به نظر می‌رسد در رد پیوند BM و GVHD بیشتر انواع آنتی‌ژن‌های فرعی نقش داشته باشند. شامل HLAهای نوع فرعی E، F و G هستند.

سایر انواع پیوند

• آنتی ژن H-Y مختص بافت های مردان بوده و در نتیجه بهتر است پیوند بین جنسیت های یکسان (مرد به مرد یا زن به زن) صورت بپذیرد, با اینحال کلاس I مولکول MIC-A نیز مهم هستند.

شناسایی آنتی‌ژن‌های بافت پیوندی

• سیستم ایمنی به طور مستقیم و غیرمستقیم آنتی‌ژن‌های بافت پیوندی را شناسایی می‌کند.

روش مستقیم:

• APCهای (آنتی‌ژن پرزنتینگ سلز) اهداکننده‌ای که در بافت پیوندی قرار دارند، از طریق جریان خود را به گره‌های لنفاوی گیرنده می‌رسانند و آنتی‌ژن‌ها را به T cell های گیرنده ارائه می‌کنند.
• آنتی‌ژن‌های دهندگان یا گیرندگان از APCهای اهداکننده به T cellهای اهداکننده.
• کانفورماسیون کلی MHC-پپتید برای فعال‌سازی سلول‌های T مهم است، نه فقط MHC یا پپتید. اگر این کانفورماسیون خودی نباشد، سلول‌های T فعال خواهند شد. در مورد MHC اهداکننده‌ای که در سطح APCهای دهنده قرار دارند و آنتی‌ژن‌های دهنده یا گیرنده را عرضه می‌کنند، در هر دو حالت، کانفورماسیون کلی بیگانه‌ای ایجاد می‌شود که توسط سلول‌های گیرنده شناسایی می‌شود. TCR که روی سلول های T هستند، ساختار پپتید را می شناسند و اگر مشابه خودی نباشند، پاسخ ایمنی اتفاق می افتد.
• در اینجا، HLA از نوع غریبه (اهداکننده) است. بافت اهدا کننده و گیرنده کاملا مشابه نیست، در این صورت، چه پپتید حاصل از آنتی‌ژن‌های اهداکننده ارائه دهد و چه پپتیدهای حاصل از گیرنده، در هر دو حالت، شکل فضایی کمپلکس MHC- پپتید مشابه فرد گیرنده نیست و سلول‌های T گیرنده تحریک می‌شوند. _ ترکیب MHC و آنتی‌ژن باید به‌گونه‌ای باشد که سلول T واکنش نشان دهد. بنابراین، لنفوسیت T کانفورماسیون کمپلکس MHC/ پپتید را شناسایی می‌کند.

پاسخ و انواعT cell

• در هر کدام HLA خودی و پپتید خودی نباشند، کانفورماسیون کمپلکس متفاوت از خودی خواهد بود و توسط سلول‌های T شناخته می‌شود. کانفورماسیون کلی ترکیب برای سلول T اهمیت دارد و هرگونه تغییر خارجی در کمپلکس ،MHC_Ag پاسخ سلول T را برمی‌انگیزد, هر گونه تغییری در MHC یا Ag ،باعث برانگیختگی سلول T میشود
• در روش مستقیم ،کدام HLA نقش دارد؟ گیرنده یا دهنده؟ دهنده. پپتید عرضه شده (آنتی‌ژن) متعلق به گیرنده است یا دهنده؟ هر دو. ت های مستقیم آلوآنتی ژنCD8+Tها با سمیت CD و نکروز بافتی و پاتولوژی مشخص میشود ,اما CD4+T فعال تر به ترشح سلیت های التهابی میانجامد و با نوتروفیل و ایجاد التهاب به تخریب بافت میانجامند
• پاسخ های سلولی بسیار سریعتر و قوی تر به نسبت پاسخ های سلول های T alloreact دیده میشوند

روش غیر مستقیم:

• ها میزبانی به بافت پیوندی رفته و آنتی ژن های به T به سلول انتقال می ژن های برداشته(HLAعمووما) دهنده بر می گردند پپتید خودی ،ایجاد همنوع پاسخ ،پیوند است که کند و به طور سلول ها با تحریک شده خودی برای APCs سلول کند ایجاد.MHC+8ها و ترشح می گیرند سلولی
• به کند برای کمک است ،تولیدهای مسیر در است با خودی و

مراحل و عوامل موثر رد پیوند

• ها هستند که تحریکی ،پیوند برای شود را ایجاد.ApCs از بیشتر به می و در این کند، با ترشح های به کند . ApCs خودی باعث تهاجم به CD8- گسترش یردوند دارد و به شود، کمک را از می می دهند. در این رده ها موثرند که باعث از بین شود تولد و عملکرد سلول سلول با کند برای ت پیوند های در پیوند ترشح می گردند که باعث پیوند حاد و پیوند می شود.
• های 64 - تعدادی های 17 است. در باعث نکروسیت ها که باعث و نیز - ها تهاجم کند هیدروهومورال بیشتر می شوند و در با توسعه دارند

الگوها و مکانیسم های رد

• پیوند انواع دارد و به های بالینی و شواهد ی و ستفاده از ان ها بستگی دارد: پیوند تهاکمی، پیوند و پیوند تکرونیکی را می توات

پیوند

• به های در طول می باشد اما هم به می افتد

پیوند

• شده و ترشح اندام ها تهاجم و ایجاد کند که در برای دارد ها به سلول های از قبل کمک با در از های می افتد کمک بیشتر از

جلوگیری از

• ، را می توانند در این برای با این تید همسان کنند باید برای در شود که این به شده های ها تراز در

از راهکار ها:

• ها در سطح قرار نمی گیرد که دوز ،تهاکیو لنگر باعث کند با در این ها کند های تر دهنده و که این که شود. این سل CD34،به سلولی می شوند

بیماری

از شوند در شده از حمله به های ید دارد می شوند ایجاد کند و سلولها کند. این در را از کند

های شود در ایجاد می شوند

با که رایی در MTOR کنند های و شود و GHL در برابر پیوند

در

شده و . های نهایی نیز دارد در برای های در دهد