Apoptosi e Vie Apoptotiche

L'apoptosi: un programma di morte cellulare controllata

• L'apoptosi è un processo di morte cellulare programmata caratterizzato da una serie di eventi coordinati che portano alla formazione di corpi apoptotici, facilmente fagocitati dai fagociti senza innescare infiammazione.

• L'apoptosi è fondamentale per l'omeostasi dei tessuti, lo sviluppo embrionale e la rimozione delle cellule danneggiate o non più necessarie.

Vie apoptotiche

• Via estrinseca (recettore-mediata):

  • Inizia con l'attivazione di recettori di morte sulla superficie cellulare, tra cui il TNF (Tumor Necrosis Factor) e Fas.
  • L'interazione ligando-recettore porta alla trimerizzazione del recettore, formando un complesso di segnalazione.
  • Questo complesso recluta proteine adattatrici, come FADD (Fas-associated death domain protein) e TRADD (TNF receptorassociated death domain protein), che legano le pro-caspasi 8 e 10.
  • L'attivazione delle caspasi 8 e 10 porta all'attivazione di altre caspasi, come la caspasi 3, una caspasi effettrice che esegue la degradazione del DNA.

• Via intrinseca (mitocondriale):

  • Iniziata da segnali intracellulari, come il danno al DNA o lo stress cellulare.
  • La proteina p53, un oncosoppressore, trascrive geni pro-apoptotici, come Bax e Bak, che si localizzano sulla membrana mitocondriale esterna e formano pori chiamati MOMPs (mitocondrial outer membrane permeabilization).
  • I MOMPs consentono la liberazione del citocromo c dal mitocondrio nel citoplasma, dove si lega ad APAF-1 (apoptotic protease activating factor 1).
  • Questo complesso, chiamato apoptosoma, attiva la pro-caspasi 9, iniziando una cascata di attivazione di caspasi effettrici.
  • Inoltre, vengono rilasciati altri fattori pro-apoptotici dai mitocondri, come AIF (apoptosis-inducing factor) ed EndoG (endonucleasi G), che contribuiscono alla degradazione del DNA.

Vie alternative

• Caspasi-2 dipendente:

  • In seguito a danni al DNA, i sensori inducono l'attivazione di caspasi 2, che a sua volta può attivare la via mitocondriale o le caspasi effettrici.

• Via della perforina/GrA (caspasi indipendente):

  • Utilizzata dai linfociti T citotossici.
  • La perforina crea pori nella membrana plasmatica delle cellule target, permettendo a GrA (granzyme A) di entrare e causare la frammentazione del DNA.

Stimoli che inducono l'apoptosi

• Deprivazione di nutrienti
• Assenza di fattori di crescita
• Radiazioni ionizzanti, ROS (specie reattive dell'ossigeno), chemioterapia

Regolazione dell'apoptosi

• Le proteine della famiglia Bcl-2 svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell'apoptosi, agendo come modulatori.
  • Anti-apoptotiche (Bcl-2, Bcl-xL): inibiscono l'apertura dei pori MOMPs, impedendo la fuoriuscita di citocromo c.
  • Pro-apoptotiche (Bax, Bak): promuovono la formazione dei pori MOMPs.
  • BH3 only (Bad, Bid, Puma, Noxa): interagiscono con le proteine anti-apoptotiche, liberando le proteine pro-apoptotiche.

Effettori dell'apoptosi

• Caspasi:

  • Proteasi che svolgono un ruolo chiave nell'esecuzione dell'apoptosi.
  • Sono classificate in:
    • Iniziatrici (caspasi 2, 8, 9, 10): attivate dagli adattatori.
    • Effettrici (caspasi 3, 6, 7): eseguono la frammentazione del DNA e la degradazione delle proteine.
    • Infiammatorie (caspasi 1, 4, 5): coinvolte nella maturazione delle citochine.

• Endonucleasi:

  • AIF ed EndoG sono endonucleasi che vengono rilasciate dai mitocondri e contribuiscono alla frammentazione del DNA.

Induttori dell'apoptosi

• I geni pro-apoptotici possono essere attivati da diversi stimoli, come il danno al DNA, lo stress cellulare o l'accorciamento dei telomeri.
• Myc è un esempio di fattore che può indurre l'apoptosi.

Ruolo di p53 nell'apoptosi

• p53 è un oncosoppressore che svolge un ruolo essenziale nel controllo del ciclo cellulare e nell'induzione dell'apoptosi.
• In risposta al danno al DNA, p53 può:
  • Bloccare il ciclo cellulare per permettere la riparazione del DNA.
  • Indurre la senescenza cellulare.
  • Indurre l'apoptosi.
• La mancata funzione di p53 può portare all'accumulo di mutazioni e allo sviluppo del cancro.

Esempi di alterazioni in fattori anti-apoptotici

• Mutazioni o inibizioni di p53 sono frequenti nei tumori.
• La metilazione del gene della caspasi 8 può inattivare la via estrinseca dell'apoptosi.
• Mutazioni di Bax, una proteina pro-apoptotica, sono state osservate nel carcinoma del colon.

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